Language
Country/Area
No result found
Nghệ thuật ẩn giấu trong quá trình phát triển thuốc: Làm thế nào để tạo ra những loại thuốc mạnh hơn thông qua các chất tương tự tổng hợp?
Quá trình phát triển thuốc giống như một cuộc phiêu lưu, liên tục khám phá và điều chỉnh, và cuối cùng là tiến tới con đường dẫn đến sức khỏe con người. Trong số những nỗ lực này, giai đoạn H2L (Hit to Lead) đóng vai trò không thể thiếu. Đây là quá trình sử dụng kết quả sàng lọc hợp chất sơ bộ thông qua quy trình tối ưu hóa hạn chế để xác định các hợp chất dẫn tiềm năng.
Toàn bộ quá trình khám phá thuốc thường tuân theo các bước sau: xác nhận mục tiêu (TV) → phát triển thử nghiệm → sàng lọc thông lượng cao (HTS) → H2L (Hit to Lead) → tối ưu hóa hợp chất dẫn (LO) → phát triển tiền lâm sàng → phát triển lâm sàng. Ở giai đoạn H2L, sau khi các hợp chất sàng lọc ban đầu được xác nhận và đánh giá, chúng được mở rộng thành các chất tương tự tổng hợp để tăng số lượng hợp chất ứng viên hiệu quả.
Các hợp chất được xác định trong sàng lọc sơ cấp thường có ái lực liên kết trong phạm vi micromolar (10-6 M) đối với các mục tiêu sinh học và thông qua quá trình tối ưu hóa H2L hạn chế, ái lực của các hợp chất này thường là Nó có thể là tăng lên theo nhiều cấp độ, đạt tới phạm vi nanomolar (10-9 M).
Trong giai đoạn H2L, các hợp chất "hit" từ sàng lọc ban đầu cần được xác nhận trước. Quá trình này bao gồm một số phương pháp quan trọng, chẳng hạn như thử nghiệm xác nhận, đường cong liều lượng-phản ứng, thử nghiệm trực giao, sàng lọc thứ cấp, v.v. Những thử nghiệm này giúp các nhà nghiên cứu xác định hiệu quả của hợp chất và tính chọn lọc của nó đối với mục tiêu sinh học.
Một nghiên cứu cho thấy cứ 5.000 hợp chất tiềm năng thì chỉ có một hợp chất được phát triển lâm sàng thành công và cuối cùng trở thành thuốc được chấp thuận.
Xác nhận và gia hạn
Khi đã xác nhận được “phát hiện”, nhóm sẽ chọn một số cụm hợp chất mới để khám phá thêm dựa trên kết quả của nhiều thử nghiệm khác nhau. Các cụm hợp chất lý tưởng thường có các đặc điểm sau: ái lực cao với mục tiêu (nhỏ hơn 1 μM), tính chọn lọc đối với các mục tiêu khác, hiệu quả đáng kể trong các xét nghiệm dựa trên tế bào và chỉ số giống thuốc tốt. Tiếp theo, các nhà nghiên cứu sẽ bắt đầu tổng hợp các hợp chất tương tự khác nhau để hiểu mối quan hệ cấu trúc-hoạt động (QSAR) của chúng.
Trong quá trình tổng hợp thuốc, các nhà hóa học dược phẩm sử dụng phương pháp hóa học tổ hợp, hóa học thông lượng cao hoặc phương pháp hóa học hữu cơ cổ điển để tổng hợp các hợp chất liên quan.
Giai đoạn tối ưu hóa thí điểm
Bước vào giai đoạn tối ưu hóa hợp chất dẫn, mục tiêu là tổng hợp các hợp chất có hiệu lực cao hơn, giảm hoạt động ngoài mục tiêu và dự đoán dược động học hợp lý trong cơ thể sống. Quá trình tối ưu hóa này đạt được thông qua việc sửa đổi hóa học các cấu trúc “va chạm”, dựa trên thông tin cấu trúc thu được từ mối quan hệ cấu trúc-hoạt động (SAR) và thiết kế dựa trên cấu trúc.
Nhóm nghiên cứu sẽ tiến hành các thử nghiệm thực nghiệm trên mô hình động vật và thực hiện phân tích ADMET (dược động học trong ống nghiệm và trong cơ thể sống) để xác nhận hiệu quả và tính an toàn của các hợp chất.
Thực hành tốt nhất
Với mục đích giáo dục, Liên đoàn Hóa dược và Sinh học Hóa học Châu Âu (EFMC) chia sẻ một loạt hội thảo trên web bao gồm các phương pháp hay nhất trong việc tìm kiếm kết quả và các nghiên cứu điển hình về việc tạo kết quả.
Trong cuộc phiêu lưu khoa học theo đuổi sự đổi mới này, quá trình tổng hợp các chất tương tự không chỉ là một thách thức kỹ thuật mà còn là sứ mệnh quan trọng nhằm cải thiện sức khỏe con người. Những nghệ thuật ẩn giấu nào đang chờ được khám phá trong quá trình chế tạo thuốc trong tương lai?
