Language
Country/Area
No result found
Vũ điệu bí mật của quá trình khám phá thuốc: Làm thế nào để tìm ra ngôi sao tương lai giữa vô vàn hợp chất?
Hit to Lead (H2L) là một giai đoạn quan trọng trong việc khám phá ra các loại thuốc mới. Nó đại diện cho quá trình đánh giá các phân tử nhỏ được chọn từ sàng lọc thông lượng cao (HTS). Một loạt các bước. Ở giai đoạn này, các nhà nghiên cứu sẽ xác nhận và thực hiện tối ưu hóa giới hạn các hợp chất "trúng đích" đã được sàng lọc ban đầu để tìm ra các hợp chất dẫn đầu có thể, sau đó sẽ tiến tới bước tiếp theo của quá trình khám phá thuốc: Tối ưu hóa dẫn đầu (LO).). Toàn bộ quá trình khám phá thuốc thường tuân theo con đường sau: xác nhận mục tiêu (TV) → phát triển thử nghiệm → sàng lọc thông lượng cao (HTS) → từ đầu đến cuối (H2L) → tối ưu hóa hợp chất đầu (LO) → phát triển tiền lâm sàng → phát triển lâm sàng.
Trong giai đoạn Từ phát hiện đến dẫn đầu, các nhà nghiên cứu thường phải đối mặt với một nhiệm vụ đầy thách thức: chỉ trong 5.000 hợp chất bước vào giai đoạn khám phá thuốc và phát triển tiền lâm sàng mới có khả năng trở thành thuốc được chấp thuận.
Trong giai đoạn này, các bước đầu tiên là xác nhận và đánh giá các hợp chất ban đầu được sàng lọc bằng HTS. Các xác nhận này thường bao gồm thử nghiệm lại, đường cong đáp ứng liều lượng, thử nghiệm trực giao và thử nghiệm dựa trên tế bào chức năng. Thông qua các phương pháp này, các nhà nghiên cứu có thể đảm bảo rằng các hợp chất được sàng lọc có hoạt tính và khả năng tái tạo đối với các mục tiêu sinh học cụ thể.
Thông thường, các hợp chất sàng lọc ban đầu này thể hiện ái lực liên kết với các mục tiêu sinh học của chúng trong phạm vi nồng độ micromolar và sau khi tối ưu hóa H2L giới hạn, ái lực này thường có thể được cải thiện đến phạm vi nanomolar.
Khi quá trình "xác nhận đình công" hoàn tất, bước tiếp theo là "mở rộng đình công". Tại thời điểm này, nhóm nghiên cứu sẽ lựa chọn một số cụm hợp chất dựa trên các đặc tính hợp chất đã được xác nhận cho thấy có ái lực cao, tính chọn lọc và hiệu quả. Các cụm hợp chất lý tưởng thường cũng yêu cầu các đặc tính giống thuốc, liên kết từ thấp đến trung bình với albumin huyết thanh người và ít can thiệp vào enzyme P450 và P-glycoprotein.
Trong số các hợp chất được chọn, chúng tôi sẽ tập trung vào tính khả thi tổng hợp, tính ổn định của hợp chất và hiệu quả của chúng trên mô hình động vật, đây là những yếu tố thiết yếu trong quá trình khám phá thuốc mới.
Sau giai đoạn H2L, các nhà nghiên cứu sẽ chọn ba đến sáu loạt hợp chất để khám phá sâu hơn, bao gồm thử nghiệm mối quan hệ cấu trúc-hoạt động định lượng (QSAR). Giai đoạn này tập trung vào việc phát triển các hợp chất dẫn đầu có hoạt tính được cải thiện, giảm tác dụng phụ và dược động học phù hợp. Điều này có nghĩa là cấu trúc của hợp chất sẽ được điều chỉnh ở cấp độ phân tử dựa trên kiến thức hiện có về mối quan hệ cấu trúc-hoạt động.
Ở giai đoạn này, các nhà nghiên cứu không chỉ cần dựa vào các chiến lược tối ưu hóa hóa học mà còn phải tiến hành các thử nghiệm thực nghiệm trên mô hình hiệu quả động vật. Các biện pháp như vậy có thể đảm bảo tính khả thi và hiệu quả của thuốc cuối cùng trong các ứng dụng lâm sàng.
Thực hành tốt là điều cần thiết trong quá trình khám phá thuốc, đặc biệt là ở giai đoạn H2L. Với mục đích giáo dục, Liên đoàn Hóa dược và Sinh học Hóa học Châu Âu (EFMC) đã chia sẻ một loạt hội thảo trên web bao gồm “Các phương pháp hay nhất trong việc khám phá hit” và “Các nghiên cứu điển hình trong việc tạo hit”.
Với sự tiến bộ của khoa học và công nghệ, các phương pháp sàng lọc và tối ưu hóa hợp chất sẽ ngày càng đa dạng hơn và chúng ta có thể chứng kiến những thay đổi mang tính cách mạng trong việc khám phá thuốc trong vài năm tới. Nhưng trong quá trình có vẻ chắc chắn này, còn bao nhiêu thách thức tiềm ẩn vẫn đang chờ chúng ta vượt qua?
