Language
Country/Area
No result found
Sức mạnh tiềm ẩn của các yếu tố tăng trưởng: Làm thế nào để khiến RTK kích hoạt phản ứng dây chuyền truyền tín hiệu tế bào?
Receptor Tyrosine Kinase (RTK) là các thụ thể có ái lực cao trên bề mặt tế bào, chịu trách nhiệm tiếp nhận nhiều loại yếu tố tăng trưởng peptide, cytokine và hormone. Theo nghiên cứu về bộ gen của con người, 90 gen tyrosine kinase độc nhất đã được xác định, 58 trong số đó mã hóa tyrosine kinase thụ thể. RTK không chỉ là bộ điều chỉnh chính của các quá trình tế bào bình thường mà còn đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển và tiến triển của các bệnh ung thư khác nhau.
Đột biến của tyrosine kinase thụ thể có thể dẫn đến kích hoạt các phản ứng chuỗi tín hiệu và có nhiều tác động đến sự biểu hiện protein.
Cấu trúc và chức năng của RTK
Hầu hết các RTK là các thụ thể tiểu đơn vị đơn, nhưng một số thụ thể tồn tại ở dạng phức hợp đa phân tử, chẳng hạn như trong thụ thể insulin, tạo thành dimer liên kết disulfide khi có mặt insulin. Mỗi monome có một vùng xuyên màng kỵ nước bao gồm 25 đến 38 axit amin, cũng như vùng đầu N ngoại bào và vùng đầu C nội bào. Vùng đầu N ngoại bào chứa nhiều yếu tố được bảo tồn, chẳng hạn như vùng giống globulin miễn dịch (Ig) hoặc vùng giống yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), và những đặc điểm này là duy nhất cho mỗi phân họ RTK.
Vùng đầu C nội bào cho thấy khả năng bảo tồn cao nhất và chứa vùng xúc tác chịu trách nhiệm cho hoạt động kinase, cho phép thụ thể xúc tác quá trình tự phosphoryl hóa và phosphoryl tyrosine của chính nó trên cơ chất RTK ở hạ lưu.
Cơ chế truyền tín hiệu
Khi các yếu tố tăng trưởng liên kết với miền ngoại bào của RTK, chúng sẽ kích hoạt quá trình thu nhỏ các RTK lân cận và nhanh chóng kích hoạt miền kinase tế bào chất của protein. Tại thời điểm này, bản thân thụ thể sẽ trở thành chất nền đầu tiên của mạng lưới kinase và trải qua quá trình tự phosphoryl hóa. Quá trình phosphoryl hóa này làm thay đổi cấu trúc của thụ thể, cung cấp vị trí liên kết cho các protein khác có chứa miền tương đồng Src 2 (SH2) và miền liên kết phosphotyrosine (PTB), từ đó bắt đầu các con đường truyền tín hiệu khác nhau.
Việc kích hoạt RTK có thể bắt đầu đồng thời nhiều đường dẫn truyền tín hiệu, điều này khiến chúng trở nên quan trọng trong việc điều chỉnh sự tăng sinh, biệt hóa tế bào và các quá trình khác.
Sự khác biệt của dòng RTK
RTK có thể được chia thành nhiều họ, bao gồm thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGFR) và thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR). Ví dụ, tín hiệu của họ EGFR không đủ sẽ dẫn đến sự phát triển của các bệnh thoái hóa thần kinh, trong khi tín hiệu EGFR quá mức sẽ dẫn đến sự hình thành nhiều loại khối u rắn.
Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) là yếu tố chính thúc đẩy sự tăng sinh tế bào nội mô và tính thấm của mạch máu, và thụ thể VEGFR của nó làm trung gian cho hầu hết các phản ứng tế bào đã biết có tương tác với VEGF.
Cơ chế điều tiết RTK
Con đường truyền tín hiệu tyrosine kinase của thụ thể được điều chỉnh chặt chẽ bởi nhiều cơ chế phản hồi tích cực. Do RTK phối hợp nhiều chức năng của tế bào nên tín hiệu quá mức hoặc không đủ có thể dẫn đến rối loạn chức năng tế bào nghiêm trọng như ung thư và xơ hóa. Protein tyrosine phosphatase (PTP) có thể chấm dứt việc truyền tín hiệu bằng cách khử RTK đã hoạt hóa và một số PTP có thể điều chỉnh tích cực sự truyền tín hiệu và thúc đẩy sự tăng sinh tế bào.
Herstatin là một chất ức chế tự động có thể can thiệp vào chức năng thụ thể của họ ErbB, do đó làm giảm sự tăng sinh tế bào và hoạt động truyền tín hiệu.
RTK trong điều trị bằng thuốc
Do vai trò quan trọng của chúng trong nhiều bất thường của tế bào, bao gồm ung thư, bệnh thoái hóa và bệnh tim mạch, RTK đã trở thành mục tiêu lý tưởng cho điều trị bằng thuốc. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt một số loại thuốc chống ung thư nhắm vào RTK, chẳng hạn như Herceptin, liên kết với vùng ngoại bào của RTK và được sử dụng để điều trị ung thư vú biểu hiện quá mức HER2.
Làm cách nào chúng ta có thể sử dụng các đặc tính của các thụ thể này để phát triển các phương pháp điều trị có mục tiêu và hiệu quả hơn nhằm cải thiện các phương pháp điều trị ung thư hiện có?
