在基因学中,DNA的交联现象是指各种外源性或内源性剂量与DNA中的两个核苷酸反应,形成共价连结。交联可以发生在同一条链内(内链交联)或在双链DNA的相对链之间(间链交联)。这类附加物会干扰细胞的代谢过程,例如DNA的复制和转录,最终可能触发细胞死亡。然而,这些交联可以透过切除或重组途径修复。
DNA的交联不仅是潜在的有害因子,还可以在化疗中发挥有益的作用,特别是在针对癌细胞的凋亡中。
DNA的交联剂可以划分为外源性和内源性两类。外源性交联剂是指来自环境曝露的化学物质和化合物,包括药物和香烟烟雾或汽车排放所释放的物质。内源性交联剂则是指由细胞或生化途径内生成的化合物和代谢物。
外源性交联剂如氮必须类等烷基化剂,通常会对DNA进行攻击。这些化合物具有双反应基团,可与DNA核苷酸反应,最常见的是形成1,3 5'-d(GNC)间链交联。这些剂量常被用作化疗药物,其例子包括顺铂和其衍生物。顺铂主要作用于相邻的鸟嘌呤,并且可以引发各种 DNA 载体的交联。
当顺铂生成DNA交联时,经常形成1,2内链交联(5'-GG),但在低百分比情况下也会形成1,3内链交联(5-GNG)。
内源性交联剂如亚硝酸会在胃中从膳食来源转化而来,可能导致DNA中交联病变。这类病变最常发生在双鸟嘌呤之间,而交联补丁会导致核苷酸的结构改变。醛类化合物则是其它内源性交联剂的例子,会影响DNA结构的稳定性。随着年龄的增长,这些交联损伤与老化和癌症之间的关联也受到重视。
交联的DNA可以通过结合各种酶来修复,这些酶来自于核苷酸切除修复(NER)、同源重组和碱基切除修复(BER)途径。在真核生物中,这种修复过程需要将DNA的交联彻底清除,并依赖姐妹染色单体的配对等方式来获取丢失的信息。诚然,准确的修复抵赖于提供无损伤的参考资料来恢复交联的DNA。
完成修复的过程是一项复杂的任务,但正是这些机制让我们的细胞能够抵抗遗传损伤。
尽管DNA交联在细胞中可能造成损伤,这些交联剂却被广泛应用于抗癌治疗。例如,顺铂化合物在治疗肺癌时表现良好,并与BRCA1基因表达水平之间的关联强化了这种交联剂的使用潜力。通过灵活调整治疗方案,可以根据个体的基因组成进行更精确的治疗。
治疗性化合物如卡莫司汀等,通过非特异性交联反应来破坏癌细胞的DNA,显示出多样的治疗潜力。
这些化学物质是否真能冶疗我们的疾病,还是它们的作用隐含着未知的风险?