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癌症的成因与解药：Hippo通路在肿瘤抑制中的关键角色是什么？
癌症的成因一直是科学界探讨的重要议题，而在这个领域中，Hippo信号通路的研究显示出其关键的肿瘤抑制作用。 Hippo通路，又称为Salvador-Warts-Hippo（SWH）通路，是一条控制动物器官大小、调节细胞增殖和凋亡的重要信号途径。该通路名取自其关键成分——Hippo蛋白激酶（Hpo），而其突变可导致组织过度生长，形成「河马」般的表型。
一个发展生物学的基本问题是，器官如何在达到特定大小后停止生长。
器官生长依赖于多种细胞层面的过程，包括细胞分裂和程序性细胞死亡。 Hippo信号通路在抑制细胞增殖及促进凋亡中发挥着重要作用，随着许多癌症表现出失控的细胞分裂，这条信号通路在人体癌症研究中的重要性日益突显。此外，Hippo通路在干细胞及特定前驱细胞的自我更新和扩展中也扮演着关键角色。
机制
Hippo通路包含一系列核心激酶级联反应，其中Hpo会磷酸化小型蛋白激酶Warts（Wts）。 Hpo在哺乳动物中相当于MST1/2，是Ste-20蛋白激酶家族的成员，这一高度保守的群体调节着多种细胞过程，包括细胞增殖、凋亡及各种压力反应。当Wts被磷酸化后，便会激活并进一步抑制转录共激活因子Yorkie（Yki）。
激活的Wts能继续磷酸化Yki，从而抑制与生长有关的某些基因的表达，如cyclin E和diap1。
在哺乳动物中，Yki的同源物是Yes-associated protein（YAP）和含PDZ结合基序的转录共激活因子（WWTR1，也称TAZ）。当被激活后，YAP和TAZ能够结合多种转录因子，从而调控基因表达，影响细胞增殖及组织生长。
在癌症中的作用
在果蝇中，Hippo信号通路的研究表明，许多参与该通路的基因被认为是肿瘤抑制基因，而Yki则被认定为癌基因。 YAP/TAZ的表达增高与多种人类癌症密切相关，包括乳腺癌、结直肠癌及肝癌。这一现象的解释之一是YAP在癌细胞中可能会重新编程，促使其朝向癌干细胞的方向发展，并且能克服细胞间接触抑制的生长控制特性，导致不受控的细胞增殖。
YAP的过度表达会对抗细胞间的接触抑制，使得癌细胞以不受控的方式增殖。
同时，许多在这条通路中的肿瘤抑制基因在癌症中发生突变。例如，在乳腺癌中发现Fat4的突变，而NF2则在家族性及散发性施旺瘤中出现突变。此外，SAV1和MOBK1B等基因在多条人类癌细胞系中也存在突变。然而，最新的研究表明Hippo通路成分在癌症中的作用可能比以往认知的更为细致。
作为药物靶点
两家创投支持的肿瘤学初创企业Vivace Therapeutics和Nivien Therapeutics目前正积极开发针对Hippo通路的激酶抑制剂，旨在提供新的癌症治疗策略，并改善现有疗法的疗效。
人类器官大小的调控
在哺乳动物的发育过程中，心脏是最早形成的器官。心脏的适当大小和功能对整个生命周期至关重要。由于损伤或疾病导致的心肌细胞损失会引起心力衰竭，这是人类主要的疾病来源之一。遗憾的是，成人心脏的再生潜力有限。 Hippo通路在调控心肌细胞增殖和心脏大小方面存在关键作用。研究表明，在激活Hippo通路的情况下，心脏再生能力会得到提升。
机械压力、G蛋白偶联受体信号和氧化压力等众多已知的Hippo通路上游信号对心脏生理学具有重要作用。
总结来说，Hippo信号通路在肿瘤抑制及器官大小调控中扮演着不可或缺的角色。随着我们对这一路径的理解加深，未来的癌症治疗可能会因此获得突破性进展。然而，我们是否能找到一种有效的方法来利用Hippo通路改善癌症治疗效果呢？
