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细胞增殖与死亡的平衡：Hippo信号通路如何调节生命的基本规则？
在动物的生长发育中，有一个信号通路扮演着关键角色，那就是Hippo信号通路。这一信号通路不仅控制着器官的大小，还通过调节细胞增殖与凋亡来维持生命的基本规则。 Hippo信号通路的名称源于其中一个主要的信号成分——Hippo蛋白激酶（Hpo），其突变会导致组织过度生长，出现类似「河马」的表型。
器官如何在达到特定大小后停止生长，是发育生物学的一个基本问题。
器官的生长依赖于细胞层面的多个过程，包括细胞分裂和程式性死亡（即凋亡）。 Hippo信号通路在抑制细胞增殖和促进凋亡方面发挥着重要作用。随着肿瘤的特征往往是细胞分裂失控，Hippo信号通路在人体癌症的研究中变得愈加重要。此外，Hippo信号通路对干细胞及特定组织的前驱细胞自我更新和扩展也有着至关重要的作用。
Hippo信号通路的一个显著特点是它的保守性。虽然其大多数组分最早是在果蝇（Drosophila melanogaster）中被发现的，但其同源基因（在不同物种中通过物种化过程保留相同功能的基因）也随后在哺乳动物中被确认。这使得在果蝇中对该通路的理解，有助于识别许多在哺乳动物中具有肿瘤基因或肿瘤抑制基因功能的基因。
Hippo信号通路的机制
Hippo信号通路由核心激酶级联反应组成，其中Hpo对稳态靶蛋白Warts（Wts）的磷酸化起关键作用。在果蝇中，Hpo激酶属于Ste-20蛋白激酶家族，该家族的蛋白激酶调节多种细胞过程，包括细胞增殖、凋亡及各种压力反应。
活化的Wts会磷酸化并使转录共激活因子Yorkie（Yki）失活，从而抑制细胞增殖。
经磷酸化后的Wts（在哺乳动物中为LATS1/2）会变得活跃。 Misshapen（Msn）和Happyhour（Hppy）是对Hpo起作用的另一组蛋白，它们与Hpo平行作用以活化Wts。有意义的是，这些激酶通常被认为是细胞周期进展、增长和发育的调节者。
Hippo信号通路与癌症
在果蝇中，Hippo信号通路涉及的激酶级联反应也被认为是肿瘤抑制因子，特别是Yki/YAP/TAZ被识别为致癌基因。 YAP/TAZ可以重编程癌细胞，使其转变为癌症干细胞。当前，已发现YAP在某些类型的人类癌症中表达上升，例如乳腺癌、结直肠癌和肝癌，这可能与YAP在克服接触抑制方面的作用有关。
接触抑制现象是正常细胞在培养或体内增殖至饱和状态后停止增殖的一种基本生长控制特性。
随着肿瘤细胞常常失去接触抑制性质，导致其无法受到正确的生长控制，从而呈现失控的增殖特性。值得注意的是，Hippo通路的成分在癌症中的角色并非均一致。例如，Hippo通路的失活可能会增强某些FDA批准的抗癌药物的效果，此外，也有研究指出Hippo通路在抑制小鼠的癌症免疫力中发挥作用。
Hippo信号通路作为药物靶点
随着对Hippo信号通路深入的了解，越来越多的生物技术公司将目光投向其作为药物的潜在靶点。其中，Vivace Therapeutics与Nivien Therapeutics正积极开发针对Hippo通路的激酶抑制剂，以开发新型抗癌疗法。
调控人类器官大小
心脏是哺乳类发育过程中最早形成的器官，正常大小和功能的心脏对人类的整个生命周期至关重要。然而，成年心脏的再生潜力有限，Hippo通路的研究显示，它在心脏尺寸调控中的重要角色。激活Yes相关蛋白转录共激活因子有助于改善心脏再生，这一发现为心脏疾病的治疗提供了新的思路。
Hippo通路在心脏生理中也受机械压力和氧化压力等上游信号的调控。
心脏的过度损伤或疾病会导致心肌细胞的损失，从而引发心脏衰竭，这是人类发病率和死亡率的重要原因之一。
在Hippo信号通路中，Hippo TAZ蛋白经常被误认为无关的TAZ基因。 Hippo TAZ蛋白的官方名称是WWTR1，而MST1和MST2的官方名称分别是STK4和STK3。在生物信息学的数据库中使用官方基因符号，商业PCR引物或siRNA也以官方名称为准。
Hippo信号通路的研究展示了增殖与死亡之间的平衡艺术，在哪些情况下我们需要这种平衡，又该如何调控这一过程呢?
