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从A到B的能量转换：为什么小扰动能引发大变化？
在计算化学的领域，自1954年罗伯特·W·茨万齐希（Robert W. Zwanzig）提出的自由能扰动（Free-energy perturbation, FEP）方法以来，这一技术便深深影响了我们对分子动力学和反应热力学的理解。这种基于统计力学的方法被广泛应用于计算分子动力学或梅特罗波利斯蒙特卡罗模拟中自由能的变化。
根据自由能扰动的方法，从状态A到状态B的自由能差异由以下的方程式决定：
ΔF(A→B) = FB - FA = -kB T ln ⟨ exp(−(EB - EA)/kBT) ⟩A
在这个方程中，T代表温度，kB是玻尔兹曼常数，尖括号表示在状态A的模拟运行过程中取样的平均值。实际应用中，我们通常需要对状态A进行正常模拟，而每当接受了新的配置时，也计算状态B的能量。状态A和状态B之间的差异可以涉及到原子的类型或几何结构，前者是在模拟一个分子转变至另一个分子的过程，而后者则可能是沿着一个或多个反应坐标获取自由能地图。
自由能地图又被称为平均力势（Potential of Mean Force, PMF）。然而，自由能扰动计算的有效性在于状态之间的差异必须足够小，因此通常需要将扰动划分为一系列较小的“窗口”，这些窗口可以独立计算。由于不需要在不同窗口间持续通信，这个过程可以简单地进行并行处理，使每个窗口能在不同的CPU上运行，形成一种名为“轻松并行”（embarrassingly parallel）的方法。
应用
自由能扰动计算已被广泛用于研究宿主—客体的结合能量学、pKa预测、溶剂对反应的影响以及酶反应等。其它应用还包括在药物发现中的配体虚拟筛选、计算突变学研究和抗体亲和力进化等。对于某些反应的研究，往往需要引入一种量子机械（QM）表示法，因为用于FEP模拟的分子力学（MM）力场无法处理键的断裂。在这种情况下，量子/分子混合（QM/MM）方法结合了量子计算和分子计算的优点。
此外，伞型取样（Umbrella Sampling）是另一种自由能计算技术，通常用于计算涉及“位置”坐标的自由能变化，而非“化学”坐标，尽管在某种程度上也可用于化学转变，当“化学”坐标视为一个动态变数时（如Kong和Brooks的Lambda动力学方法）。另一种用于计算化学空间中平均力势的替代方法是热力学积分法，而班尼特接受比率法则被认为更为高效。对自由能扰动法的改编，也存在试图将自由能变化分配至化学结构的子部分的研究。
软件
随着技术的发展，几款软件包也被建立，以帮助进行自由能扰动计算。以下是一些最常见的程序列表：
- Flare
- FEP
- FEP+
- AMBER
- BOSS
- CHARMM
- Desmond
- GROMACS
- MacroModel
- MOLARIS
- NAMD
- Tinker
- Q
- QUELO
在量子计算与经典计算的交替应用中，自由能扰动可让我们更深入理解化学反应及其背后的物理意义。春江水暖鸭先知，掌握这些方法的学者们是否能揭开更多微观世界的奥秘呢？
