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探索Thymus的奇妙世界：cTECs与mTECs如何塑造T细胞的命运？
在我们的免疫系统中，胸腺（Thymus）是关键的角色之一。作为主要的淋巴器官，它引导T细胞的发育与成熟，而在胸腺中的两种特殊细胞——皮质胸腺上皮细胞（cTECs）与髓质胸腺上皮细胞（mTECs），则在这个过程中扮演了无可替代的角色。
胸腺上皮细胞具有高度的解剖、表型与功能异质性，并且分布在胸腺基质的外层。
胸腺的微环境由TEC网络建立，内部充满了不同发育阶段的血细胞前驱物——胸腺细胞。这些上皮细胞和胸腺细胞是胸腺中最重要的组成部分，对于产生功能性成熟的T淋巴细胞及自我耐受性至关重要。
TEC的分组
胸腺的结构在胎儿6周时达到最终的解剖位置。 TECs起源于非造血细胞，这些细胞在表面上表现出CD45的阴性与EpCAM的阳性。 TECs进一步被分为两类，分别是皮质胸腺上皮细胞（cTECs）与髓质胸腺上皮细胞（mTECs），这两者在位置、细胞角蛋白表达、表面标记物等方面具有明显的差异。
cTECs在胸腺外皮的皮质区域被发现，而mTECs则位于胸腺内部的髓质中。
cTECs的主要角色是正选择，而mTECs则负责消除自我反应的胸腺细胞。这两种类型的细胞透过分泌细胞因子、趋化因子和共刺激分子来影响胸腺细胞的发展，形成中央和外周耐受性。
成熟过程中的细胞变化
髓质胸腺上皮细胞的成熟
mTECs的成熟过程涉及高水平的MHC II分子、CD80、自体免疫调节因子Aire及组织限制抗原（TRAs）的表达。这一过程中，成体mTECs在最终分化阶段会失去特定的成熟因子，同时开始表达involucrin作为终末分化上皮的标记。
皮质胸腺上皮细胞的成熟
cTECs的成熟过程同样伴随着高表达的MHC II分子，并结合了多种蛋白酶的作用，例如β5t和Cathepsin L，这些因子参与了T细胞的正选择。
特定的表面标记如Ly51和CD205，对于cTEC的识别与特征化至关重要。
早期的cTEC也需要高表达一些转录因子如Pax 1/9、Six1/4等，这些转录因子对于TEC的发展起到了基因调控的核心作用。此外，mTEC的发展依赖于Relb和NFκB信号通路的调控，而Foxn1则不再是必需的。
正选择与负选择的机制
正选择
双阴性（DN）T细胞在有CD44和CD25的标记表达下进行增殖和分化，转变为双阳性（DP）T淋巴细胞，这些细胞开始表达完全重组的TCRs，并在cTEC的MHC复合物上进行自我和非自我抗原的识别测试。只有与MHC复合体适当互动的胸腺细胞才能存活并进一步分化成CD4+或CD8+单阳性（SP）T淋巴细胞。
负选择
在负选择过程中，mTEC发挥关键作用，通过广泛表达自我抗原的多样性，来消除那些对自我抗原有高亲和力的胚胎T细胞。在这个过程中，mTEC不仅负责实现自我耐受，还支持CD4+CD25+Foxp3 T调节细胞的发展，这对于控制免疫反应至关重要。
TECs与疾病之间的联系
正因为TECs在T细胞发展与自我耐受性中的重要角色，它们的功能障碍会导致多种自身免疫疾病和免疫缺陷症。例如，自体免疫调节因子Aire的基因突变会引发系统性自身免疫疾病APECED，展现了甲状腺异常和乳腺功能低下的特征。除了APECED外，像是类风湿性关节炎、多发性硬化症以及1型糖尿病等疾病都与TECs的角色息息相关。
胸腺上皮细胞的功能障碍可以导致自身免疫疾病与肿瘤的发生，影响广泛且深远。
总的来说，胸腺的微环境以及cTECs和mTECs的功能不仅影响了T细胞的命运，也在免疫系统的健康状态下扮演着重要角色。随着对这些细胞的了解日益深入，我们能否找到新的方法来修复胸腺的功能，进而提升免疫系统的防御能力呢？
