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探寻YAP1的神奇结构：这个转录共调节因子有什么独特的模块设计？
YAP1（Yes-associated protein 1），也称为YAP或YAP65，是一种转录共调节因子，促进涉及细胞增殖的基因转录并抑制细胞凋亡基因的表达。 YAP1是Hippo信号通路中的一个组成部分，该通路调节器官大小、再生和肿瘤形成。它最初因与Yes和Src蛋白酪氨酸激酶的SH3结合域相互作用而被识别。
YAP1被认为是一种强效的癌基因，并在多种人类癌症中表现增加。
结构
YAP1基因的克隆促进了模块化蛋白质结构的识别，特别是一个称为WW结构域的区域。最初识别了两个YAP1基因产品的剪接异构体，分别命名为YAP1-1和YAP1-2，两者的区别在于YAP1-2多了一段编码38个氨基酸的WW结构域。除了WW结构域外，YAP1的模块化结构还包含位于氨基端的富脯氨酸区，接下来是TEAD转录因子相互作用域（TID）。在YAP1-1异构体中存在单一WW结构域，而YAP1-2异构体则拥有两个WW结构域，随后是SH3结合基序（SH3-BM）。在SH3-BM之后，依次是转激活结构域（TAD）和PDZ结构域结合基序（PDZ-BM）。
功能
YAP1是一种转录共激活因子，其增殖和癌基因活性主要来自于与TEAD家族转录因子的相互作用，这些因子能够上调促进细胞生长的基因并抑制凋亡。 YAP1的几个功能伙伴被识别，包括RUNX、SMADs、p73、ErbB4、TP53BP2、LATS1/2、PTPN14、AMOTs以及ZO1/2。 YAP1及其密切的同源蛋白TAZ（WWTR1）是Hippo肿瘤抑制通路的主要效应因子。
当Hippo通路被激活时，YAP1和TAZ在一个丝氨酸残基上被磷酸化，然后被14-3-3蛋白封闭在细胞质中。
当Hippo通路未激活时，YAP1/TAZ进入细胞核并调节基因表达。据报导，YAP1调节的基因包括Birc2、Birc5、结缔组织生长因子（CTGF）、氨基酸调节素（AREG）、Cyr61、Hoxa1和Hoxc13。 YAP/TAZ也被证明作为刚度感测器，独立于Hippo信号通路调节机械转导。
调控
生化调控
从生化层面来看，YAP参与并受Hippo信号通路调节，这条由酶激酶级联反应组成的信号通路导致YAP和TAZ的「失活」。在此信号级联中，TAO激酶磷酸化Ste20样激酶MST1/2的激活环（Thr183对于MST1和Thr180对于MST2）。活性MST1/2然后磷酸化SAV1和MOB1A/B，这些是协助招募和磷酸化LATS1/2的支架蛋白。 LATS1/2同样可被两组MAP4K磷酸化。 LATS1/2再磷酸化YAP和TAZ，使它们与14-3-3结合，导致YAP和TAZ在细胞质中的被封闭。
机械转导
此外，YAP受机械线索的调节，如细胞外基质（ECM）的刚度、应变、剪切应力或粘附面积，这些过程依赖于细胞骨架的完整性。这些机械诱导的定位现象被认为是由于核扁平化引起的孔隙大小变化、机械敏感核膜离子通道、机械蛋白稳定性等多种因素引起的。这些机械因素也已被链接到某些癌细胞，通过核软化和更高的ECM刚度来影响它们的行为。
癌细胞的核软化表型促进核的扁平化，导致YAP的定位，这可以解释其在癌细胞中的过表达及促进增殖的作用。
临床意义
癌症
YAP/TAZ介导的转录活性失调与异常细胞增长的发展相关，YAP和TAZ的超激活在许多癌症中都有观察到。因此，YAP1被认为是抗癌疗法的一个潜在靶标。 YAP被识别为原癌基因，但在不同的细胞环境下也可能充当肿瘤抑制因子。
作为药物靶向
YAP1癌基因成为新癌症药物开发的靶标。已知某些小化合物可破坏YAP1-TEAD复合物或阻断WW结构域的结合功能。这些小分子代表了潜在的母体化合物，用于开发治疗拥有增强或过度表达的YAP癌基因的癌症患者的疗法。
神经保护
Hippo/YAP信号通路可能通过减轻脑缺血/再灌注损伤后的血脑屏障破坏来发挥神经保护作用。
突变
在两个具有主要眼部畸形的家庭中已识别到YAP1基因的异质性功能缺失突变，这些突变伴随着或不伴随着额外的外眼特征，如听力丧失、唇腭裂、智力障碍和肾病。
在YAP1的模块设计中，这些独特的结构特征如何影响其关键生物功能和潜在的临床应用？
