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YAP1与Hippo信号通路：它如何决定细胞的生死和增长？
YAP1（yes-associated protein 1）是一种转录共调节因子，因其促进细胞增长以及抑制凋亡基因的转录而受到关注。作为Hippo信号通路中的核心成分，YAP1在调节器官大小、再生和肿瘤形成等生物过程中扮演重要角色。这篇文章将深入探讨YAP1的结构与功能，并探讨它如何在细胞生命周期中发挥关键作用。
YAP1的结构
YAP1基因的克隆使科学家们识别出一个叫做WW结构域的模块化蛋白域。最初，YAP1基因产物的两种剪接异构型被识别出，分别命名为YAP1-1和YAP1-2。这两者之间的差异在于YAP1-2多了38个氨基酸，这些氨基酸编码了WW结构域。
此外，YAP1的模块化结构还包含一个富含脯氨酸的区域，接着是与TEAD转录因子相互作用的TID区域。随后是单个WW结构域（YAP1-1的特征）或两个WW结构域（YAP1-2的特征），再后面是SH3-BM和TAD。
YAP1的功能
作为一个转录共激活因子，YAP1的增殖和致癌活性主要是通过与TEAD家族转录因子的结合来驱动的。这些转录因子上调促进细胞增长的基因并抑制凋亡。 YAP1还与多种功能合作伙伴发挥作用，包括RUNX、SMADs、TP53BP2等。
在Hippo肿瘤抑制信号通路中，YAP1和它的近亲TAZ是主要的效应子。当信号通路被激活时，YAP1和TAZ会在一个酪氨酸残基上被磷酸化，从而被14-3-3蛋白隔离在细胞质中。相反，当Hippo信号未被激活时，YAP1和TAZ则进入细胞核并调控基因表达。
YAP1的调控
生化调控
在生化层面，YAP1作为Hippo信号通路的组成部分，受到激酶级联反应的调控。这一反应引发一系列磷酸化事件，最终导致YAP1与TAZ被抑制并排除在细胞核外。
机械调控
YAP1的定位同样受到机械信号的影响，包括细胞外基质的刚度和细胞表面积等，这些都与细胞骨架的完整性密切相关。这些机械因素与癌细胞的行为有关，可能促成YAP1在肿瘤细胞中的高表达和增殖。
临床意义
癌症
YAP1的转录活性失调与异常细胞增长及癌症发展密切相关。由于YAP1在多种癌症中表现过高，因此成为潜在的治疗目标。然而，根据细胞的不同环境，YAP1亦可以充当肿瘤抑制因子。
作为药物靶点
YAP1作为大型药物开发的目标，研究者已发现一些小分子可以干扰YAP1与TEAD的结合或抑制WW结构域的作用。这些小分子为治疗携带高表达或扩增YAP1癌患者的潜在疗法提供了线索。
神经保护
Hippo/YAP信号通路也可能通过减少脑血-脑屏障在缺血/再灌注损伤中的破坏发挥神经保护作用。
突变
在一些家族中发现了YAP1基因的半合子功能缺失突变，这些家庭成员出现了重大眼部畸形且可能伴随耳聋、唇腭裂、智力障碍及肾病等其他特征。
随着科学的进展，YAP1及其在Hippo信号通道中的角色也日益成为研究的热点，未来或许将出现更多针对YAP1的治疗革新，这是否会引领新的抗癌方式呢？
