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面对基因损伤：DNA如何利用同源重组修复交联？
在生物学的世界中，DNA的状态与健康密切相关。 DNA复制压力是指细胞基因组暴露于各种压力下的状态，而这种压力通常出现在DNA复制过程中，并可能导致复制叉的停滞。造成复制压力的原因有很多，包括错误插入的核糖核苷酸、异常的DNA结构，甚至是复制和转录之间的冲突。
常见的诱因还包括关键复制因子的不足，并且过度表达或持续活化的癌基因也可能导致基因组的不稳定。
ATM（自动修复基因）和ATR（腺苷酸酰化酶）是两种可以帮助缓解复制压力的蛋白质。这些蛋白质在DNA损伤时被招募和激活。当这些调控蛋白无法稳定复制叉时，它会崩溃，然后启动对受损DNA末端的修复过程。
复制叉的结构及其功能
复制叉是由一组蛋白质组成，这些蛋白质影响DNA复制的活动。要使复制叉停滞，细胞必须拥有一定数量的停滞叉以及停止的长度。当解旋酶和聚合酶的活动停止时，复制叉会特别地暂停。在这种情况下，叉保护复合物（FPC）会被招募，以帮助维持这个联结。
除了暂停与维持叉结构，蛋白质磷酸化也可以生成信号级联反应以重新启动复制。 FPC中的蛋白质Mrc1通过与信号通路中的激酶互作来传递检查点信号。当这些激酶的功能受到损害时，就会产生过量的单链DNA，这对于重新启动复制是必要的。
移除复制阻碍
DNA链间交联（ICLs）会通过阻碍复制叉的进展来引起复制压力，导致DNA链的分离失败及复制叉的停滞。对ICLs的修复可以通过连续切割和同源重组进行。在脊椎动物细胞中，含有ICL的染色质模板的复制会触发超过90种DNA修复和基因组维护因子的招募。
在对停滞复制叉所招募的蛋白质进行分析后，发现了一组特定的DNA修复因子参与了复制压力反应。其中，SLF1和SLF2被发现能够将SMC5/6 DNA修复复合物与RAD18物理连接。
与复制相关的修复机制
以与复制纤维机构协同的方式进行有损DNA处理的机制被视为与复制相关的修复范例。在修复DNA链间交联的同时，还可以招募多重DNA修复过程，这取决于损坏的性质与位置。这些修复过程包括：移除错误插入的堆垛、去除错误插入的核糖核苷酸、去除阻碍复制聚合酶的损坏堆垛等。
单链断裂修复的重要性
单链断裂是内源性DNA损坏中最常见的形式之一。当引导链的缺口导致复制叉崩溃时，会生成经过去屑处理的单端双链断裂，这可以透过同源重组进行修复。
造成复制压力的因素
复制压力的产生来自各种内源性和外源性压力，这些压力经常会影响基因组。这些压力不仅包括DNA损伤，还包括过度压缩的染色体结构（导致复制机构无法进入）以及癌基因的过度表达。这些情况会增加基因组的不稳定性，并且与癌症及衰老有关。
在癌症中的应用
正常的复制压力在低到中度时会促进基因组不稳定，这可能导致肿瘤的形成。但高水平的复制压力却能够杀死癌细胞。研究表明，当检查点失去功能后，复制压力会增加，这使得癌细胞在进入有丝分裂阶段时，DNA复制可能不完全或不正确，最终导致细胞死亡。
此外，有研究考察了复制压力对APOBEC3B活性的影响，这是一种能在各类癌症中突变癌基因组的酶。结果显示，削弱癌基因的讯号或加强DNA复制压力可以改变致癌潜能，且有潜在的治疗应用价值。
这些发现突显了DNA修复过程的重要性，面对不断威胁的基因组，这些修复机制是否能为我们提供解决方案？
