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隐藏在细胞内的复原机制：ATM和ATR如何拯救复制叉？
在细胞的生命中，DNA的复制是一个至关重要的过程。然而，有时这一过程会受到各种应激因素的影响，导致所谓的DNA复制压力。这种状态可能引起复制叉的停滞，进而威胁到基因组的稳定性。面对这些挑战，ATM和ATR这两种蛋白质以其独特的机制果断地挺身而出，帮助细胞从压力中恢复过来。
DNA复制压力的出现与多种因素有关，包括：错误插入的核糖核苷酸、不寻常的DNA结构、复制和转录之间的冲突等。
复制叉的建立与维持涉及多种蛋白，当复制过程中发生停滞时，细胞需要随之联合一系列反应来解决。此时，DNA复制叉的稳定性对整个细胞的生存至关重要。不幸的是，若ATM和ATR未能有效运作，复制叉可能会崩溃，随之而来的将是DNA损伤。
ATM与ATR的角色
ATM和ATR是两种关键的激酶，主要在DNA损伤情况下被招募和激活。当复制叉遭遇到压力时，这些蛋白质的作用是稳定已经停滞的复制叉，从而启动一系列的修复机制。这一过程中，若出现激酶失调，将导致 ssDNA 的过量产生，进而帮助复制的重新启动。
复制叉的暂停与重启
复制叉的暂停不仅仅是结构的维持，还涉及一系列信号的传递过程。这其中，Mrc1 这一蛋白在进行检查点信号传递中，透过与激酶互动来传递信号。当这些激酶存在问题时，复制叉将会面临崩溃的风险。
当复制叉受到阻止时，DNA链的分离将会失败，这时需要进行修复以确保后续的DNA合成不被影响。
去除复制障碍
DNA的交叉连接（ICLs）是造成复制压力的一大元凶，因为它们会阻止复制叉的前进。这种阻力使得DNA链的分离失败，进而导致复制叉的停滞。然而，ICLs的修复可以通过一系列的切割及同源重组来实现。在脊椎动物细胞中，这一过程需要招募超过90个DNA修复和基因组维护因子，以进行有效的修复。
与复制同步的修复
当前的研究指出，处理受损DNA的机制应与复制装置（replisome）协同工作，保证复制叉的连续进行。这些重建机制包括移除错误插入的碱基、氧化或甲基化的损坏碱基、以及移除双链断裂等。这些修复途径能够保护停止的复制叉不被降解，并允许故障叉的重启。
DNA损伤的来源
DNA复制压力的来源五花八门，可能来自内源性或外源性因素，包括DNA损伤、过度的染色质聚合，以及难以复制的基因组结构等。这些压力最终会导致基因组的不稳定性，增加癌症发生的风险。
癌症中的应用
虽然正常的复制压力程度为低或中等，并可导致基因组不稳定性，进而引发肿瘤进展，但当这一压力达到较高水平时，却可能有效地杀死癌细胞。一些研究表明，透过引发高水平的复制压力，可诱导癌细胞的死亡。
有鉴于此，若能更深入地研究ATM和ATR如何拯救没有进行修复的细胞，未来的癌症治疗又会带来哪些突破呢？
