Language
Country/Area
No result found
从第一代到第三代：ALK抑制剂如何演变以对抗癌症？
在现代医学中，癌症的治疗手段不断在变化与发展。尤其是在针对各种基因突变驱动的肿瘤中，ALK抑制剂展现了显著的效果。这些药物专门针对具有异常淋巴瘤激酶（ALK）变异的肿瘤，如EML4-ALK易位等。作为一类酪氨酸激酶抑制剂，ALK抑制剂透过抑制异常增生的肿瘤细胞的相关蛋白来发挥作用。
ALK抑制剂的所有现行批准版本皆透过结合异常ALK蛋白的ATP口袋进行作用，从而阻止其能量获取并使其失活。
到2020年为止，ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中已发现超过92种融合伴侣，尽管大多数ALK重排的NSCLC仍以EML4-ALK融合为主。每种融合伴侣可能会有多个变异，取决于两个基因融合的位置，这对肿瘤的反应和患者的预后可能有重大影响。
已批准的抑制剂
第一代
第一代的ALK抑制剂为克唑替尼（Crizotinib），它于2011年8月获得美国FDA批准，专为ALK阳性NSCLC而设。当时，克唑替尼原本是被Pfizer用于开发作为c-MET抑制剂，但其对ALK的疗效逐步显现，因此Pfizer将重点转向这一应用，并在四年后获得完整批准。在三期临床试验PROFILE 1007中，克唑替尼显著改善了患者的肿瘤稳定化或缩小率，达到90%的效果。
克唑替尼虽然在疗效上表现优秀，却常因其低穿透力和不理想的专一性而在一年内引发抗药性，其进展常见于脑部。
第二代
随着一代药物的成功，迫切需要研发第二代抑制剂，以改善穿透力及针对抗药性突变的能力。诺华的赛瑞替尼（Ceritinib）于2014年4月获得FDA批准，显示出良好的脑部穿透性和显著的无进展生存期优势。 2015年12月，罗氏的阿雷替尼（Alectinib）也受到批准，特别是在克唑替尼治疗后出现进展的患者中，最终于2017年成为第一线治疗选择。与赛瑞替尼类似，它的脑部穿透性和疗效都取得了令人满意的结果。
此外，Ariad和武田的布加替尼（Brigatinib）于2017年4月获得批准，并且对某些抗药性突变也表现出活性。
第三代
2018年，Pfizer的洛拉替尼（Lorlatinib）成为第一个第三代抑制剂，专为那些在一代或二代抑制剂后又出现进展的患者设计。其巨环结构专门针对各种难治性抗药性突变，然而肿瘤最终仍可能发展出抗药性，通常是透过复合突变或启动替代路径等机制。
临床试验
目前，还有一些新型ALK抑制剂正在进行临床试验，如Ensartinib和Entrectinib等，它们有望推动ALK阳性肿瘤的治疗进一步前进。
这些药物不仅针对ALK变异，同时也在其他路径如EGFR和HER2上进行滥用，展现了多重治疗潜力。
研究中的联合疗法
面对癌细胞的抗药性，如今的研究正在寻求多种联合疗法。例如何MEK途径的抑制、抗EGFR/HER2途径及抗VEGF疗法等，都显示出良好的疗效。
例如，抗VEGF抗体及ALK抑制剂的联合使用，可以通过正常化肿瘤周围的大血管结构来阻止肿瘤增长。
随着对ALK抑制剂的研究不断深化，如何更有效地对抗癌症并延长患者的生存期已成为当前治疗的焦点。这些药物的演变不单是治疗手段的改进，同时也在挑战我们对肿瘤抗药性及其发展的理解。我们是否能在日益演进的治疗中找到真正彻底的解决方案呢?
