在当今的生物医学研究中,癌症免疫学正在成为一个热门且重要的领域。这个跨学科的研究方向专注于了解免疫系统在癌症进展及发展中的角色,尤其在癌症免疫疗法中的应用,让我们得以利用自身的免疫系统来对抗肿瘤。
癌症免疫监视和免疫编辑反映了我们的免疫系统如何保护我们免受肿瘤风险的影响,这是经过数十年研究的结果。
肿瘤细胞会表达肿瘤抗原,这些抗原可被免疫系统识别并引发免疫反应。这些肿瘤抗原可分为肿瘤特异性抗原(TSA)和肿瘤相关抗原(TAA)。肿瘤特异性抗原仅存在于肿瘤细胞中,通常由于病毒感染或基因突变导致。相对而言,肿瘤相关抗原则在正常健康细胞中也存在,只是其表达的时间、场所或数量有所不同。
癌症免疫编辑是一个复杂的过程,其中免疫系统与肿瘤细胞之间的相互作用经历了消除、平衡和逃逸三个阶段。在消除阶段,免疫系统有效摧毁肿瘤细胞。然而,某些肿瘤细胞可能透过突变或改变特征来逃避这一免疫反应,最终进入逃逸阶段,这时肿瘤细胞成为增长主导者,并建立起免疫抑制环境。
免疫编辑的过程可以被比喻为达尔文的进化论,适应环境的肿瘤细胞通过时间的推移而获得优势。
肿瘤细胞采用了多种机制来躲避免疫系统的检测。首先,它们可能通过基因突变来降低MHC I的表达,这使得CD8+细胞毒性T细胞(Tc细胞)无法识别它们。其次,肿瘤细胞可以停止表达对其检测至关重要的协同刺激因子,如CD80或CD86,这会影响免疫反应的强度。另外,某些肿瘤细胞表达能诱导T淋巴细胞凋亡的分子,如FasL或PD-L1,进一步抑制了免疫系统的功能。
肿瘤微环境经常促进免疫抑制的形成,这由肿瘤细胞及其他细胞的相互作用造成。肿瘤细胞能分泌转化生长因子β(TGF-β),这种因子会转化CD4+ T细胞为抑制性调节性T细胞,进一步削弱抗肿瘤免疫反应。
非经典的MHC I类分子如HLA-G也在肿瘤微环境中起着重要的免疫调节作用,这可能成为治疗的新目标。
为了改善我们对肿瘤的免疫反应,研究人员开发了多种免疫调节方法。免疫检查点抑制剂,包括抗CTLA-4和抗PD-1抗体,通过阻断抑制性信号,增强T细胞的活化与反应。这些方法已经被证实在多种肿瘤类型的治疗中有效。基因改造的嵌合抗原受体T细胞(CAR T细胞)也是应用于癌症治疗的重要进展,它们能针对特定肿瘤抗原进行精确的攻击。
在化疗方面,研究者们发现,化疗过程中诱导免疫原性的癌细胞死亡是提高疗效的关键。虽然大多数标准化疗选择主要是基于其对癌细胞的直接破坏,但对免疫系统的激活同样重要。例如,有研究显示,使用某些化疗药物能促进树突细胞的激活,这对于肿瘤特异性T细胞的反应至关重要。
从对抗肿瘤的视角来看,如何维持并强化我们的免疫系统反应,使之能够精确识别并消除肿瘤细胞?