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一个小小的信号，如何决定蛋白质的命运？探索核定位信号的奇妙机制！
在生物体内，蛋白质的功能往往取决于它们所在的细胞位置。这就是为何核定位信号（NLS）这一小小的氨基酸序列，能在细胞核的进入中发挥如此重要的角色。这些信号有如标签，指引蛋白质通过核膜进入细胞核，进行关键的生物过程，如DNA复制与RNA转录。
NLS通常由一或数个短的正电荷氨基酸组成，如赖氨酸或精氨酸，这些藉由暴露在蛋白质表面来标记特定的蛋白质。
核定位信号可以分为经典型与非经典型两大类。经典型NLS又可进一步分为单一型（monopartite）和双节型（bipartite）。单一型NLS表示信号形成的正电氨基酸片段是相连的，而双节型则含有一段短的间隔序列，将两组正电氨基酸片段分开。首个被发现的NLS是SV40大的T抗原中的序列PKKKRKV，这是单一型NLS的典范。
相对于经典型NLS，许多其他类型的非经典NLS，如hnRNP A1的酸性M9区域、酵母转录抑制因子Matα2中的KIPIK序列，则会直接被特定的进口素（importin）的受体辨识，而无需进口素α（importin α）。
Lee等人最近提出了一类新型的NLS，称为PY-NLS，因其氨基酸配对中的脯氨酸（proline）与酪氨酸（tyrosine）而得名，这使得蛋白质能够结合到进口素β2，然后再将其转移进入核内。
核定位信号的发现
核膜是真核细胞的特征，将细胞的DNA与细胞质中的蛋白质生产过程隔开。因此，必要进入细胞核的蛋白质必须透过明确的机制被引导进入。 1952年，约翰·戈达（John Gurdon）进行了直接实验，显示纯化的核蛋白在青蛙卵母细胞的细胞质中被微注射后会聚集到核内。
戈达的研究引发了一系列与核重编程相关的研究，这也与干细胞研究息息相关。研究人员发现，卵母细胞中的核膜含有数百万个孔道（pore complexes），这些孔道能允许多种分子如胰岛素、牛血清白蛋白等进入核内，最初认为这些孔道可自由通行。然而，1982年Dingwall与Laskey的研究显示，这一观点并不正确，他们发现蛋白质进入核内实际上是透过特定的运输机制作为调节。
1984年，科学家成功辨识出SV40大T抗原中的NLS，并找到了以正电荷氨基酸为基础的双节型NLS的结构，这也证明了核美元神经胞结构的技术。
核进口的机制
蛋白质透过核膜进入细胞核的过程是相当精密的。核膜由内外两层膜组成，这些膜在多个位置相连，形成通道，让细胞质与核质之间进行物质的交换。当一个与NLS结合的蛋白质被翻译后，会强烈地与进口素结合，两者形成复合体并进入核孔。在这个时候，Ran-GTP会与这个进口素-蛋白质复合体结合，这种结合会使得进口素对蛋白质的亲和力下降，从而释放出蛋白质。
随着Ran-GTP和进口素复合体返回细胞核，细胞质中的GTP酶活性蛋白会将Ran-GTP水解为Ran-GDP，这导致Ran的构象变化，最终使其与进口素的亲和力减弱。在新近的研究中，这样的核进口机制不仅被确认，还揭示了许多涉及的生物分子，如GTP酶Ran和进口素家族等。
制约进口素和Ran-GTP进入与核质的通道结合，核内的Guanine核苷酸交换因子则再次将GDP的换回为GTP，以循环使用。
以上过程显示了核定位信号与蛋白质命运之间密切的关系，无论是进口还是出口，这个小小的信号却承载着生命活动的重大角色。对于未来的研究，我们不禁想问，这些精细的运输机制将如何影响我们对疾病治疗的理解与发现呢？
