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单片与双片的NLS：这些神秘序列有何不同？你能辨认出来吗？
在生命的细胞机制中，核定位信号（Nuclear Localization Signal，简称 NLS）扮演着至关重要的角色。这种信号是由一系列氨基酸序列组成，主要负责标记蛋白质以便将其运输入细胞核。通常，NLS 通常由一个或多个短序列组成，这些序列上暴露出带有正电荷的赖氨酸或精氨酸。虽然不同的核定位蛋白可能拥有相同的 NLS，但它们的功能和结构却各不相同。
这些神秘的序列对于细胞内部的运输机制至关重要，因为它们使蛋白质得以进入核内，进行其功能。
NLS的类型
NLS 可以分为典型和非典型两大类型，其中典型类型又可细分为单片 NLS 和双片 NLS。
典型 NLS
单片 NLS 仅包含一组正电荷氨基酸，变化相对单一。而双片 NLS 则包含两组基本氨基酸序列，中间插入一段相对较短的间隔序列。首个被发现的 NLS 是子病毒 SV40 大 T 抗原中的序列 PKKKRKV，这是一个典型的单片 NLS。
核蛋白质进口进程经过了长期的研究，最早的实验结果来自约翰·古尔登的研究，他展示了从细胞质微注入到蛙类卵母细胞后，纯化的核蛋白质会在核内积累的现象。
非典型 NLS
在非典型类型的 NLS 中，我们看到许多独特的例子，例如 hnRNP A1 的酸性 M9 域和酵母转录抑制因子 Matα2 中的序列 KIPIK。这些 NLS 通常不会依赖于 importin α 类似的蛋白，而是直接与特定的 recepto 结合，这使得它们在细胞运输中能够独树一帜。
NLS的发现
核膜的存在对于真核细胞的特征至关重要，因为它将 DNA 免受细胞质内部活动的干扰。最初的 NLS 研究是由古尔登的发现引发的，尔后的研究逐步揭示了核蛋白进口的不同机制。最早的知识局限于认为核蛋白质通过核孔进入核内是自由的，这一结论后来被证明是错误的。
伊夫·丁沃尔和玛格丽特·拉斯基到 1982 年时利用核质蛋白质，证明了存在一个核进口的专门信号，而这直接催生了后续对 NLS 的研究。
核进口的机制
蛋白质进入细胞核的过程涉及到核膜内层和外层之间的协同工作。这两层膜在多个位置连接，形成通道，使得细胞质和核质间的物质转运成为可能。蛋白质在经过核孔复合体（NPC）时，会与 importin 结合，这一过程是进口过程的关键。
Ran-GTP 会随后结合到importin-蛋白质复合体中，这促使importin 解除对蛋白质的亲和力，释放出蛋白质进入核内；而Ran-GTP/importin 复合体则会返回细胞核外，进一步维持这一过程的循环。
思考问题
这些核定位信号在细胞活动及其功能中所扮演的角色促使我们思考，或许未来在基因治疗或小分子药物的设计上，NLS的应用将会带来何种变革？
