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基因中突如其来的停止信号，究竟有多可怕？
在基因学中，无意义突变是一种点突变，会导致DNA序列中出现无意义密码子，从而在转录的mRNA中形成过早的停止密码子，导致合成的蛋白质产品不完整且可能失去功能。虽然无意义突变通常被认为是有害的，但其功能效应取决于多个因素，例如停止密码子在编码DNA中的位置。
例如，无意义突变的影响取决于该突变与原始停止密码子的相对距离，以及对蛋白功能子结构的影响程度。
大约10%的面对遗传疾病的患者都涉及到无意义突变。这些突变可能引发多种疾病，包括杜氏肌营养不良症、囊性纤维化、脊髓性肌萎缩症、癌症、代谢疾病及神经系统疾病。不同基因和组织中的无意义突变发生率各异，但每个拥有无意义突变的患者肥料基因沉默都会出现。
无意义突变的简单示例
举个例子，假设我们有以下的DNA序列：
DNA: 5′—ATG ACT CAC CGA GCG CGA AGC TGA—3′ mRNA: 5′—AUG ACU CAC CGA GCG CGA AGC UGA—3′ Protein: N—Met Thr His Arg Ala Arg Ser Stop—C
如上所示，这段DNA序列最终转录成mRNA，再翻译为氨基酸序列，而最终的停止密码子意味着翻译在此中止。
无意义突变的可能结果
有害的无意义突变
有害结果是最常见的无意义突变结果，这类突变会降低有机体的整体适应性和生殖成功率。无意义突变可能导致编码蛋白质的基因出现结构或功能缺陷，对细胞生物学造成干扰。这有可能对生存产生负面影响。
中性的无意义突变
当无意义突变的影响不明显时，我们称之为中性突变。这表示该突变未能引起生物体的显著变化。
例如，若突变发生在原始停止密码子之前，其影响可能不大，因为该氨基酸的变化并未对整体结构或功能造成影响。
有益的无意义突变
有益的无意义突变非常罕见，这类突变能提高有机体的整体适应性和生殖成功率。虽然由于提前引入停止密码子而带来的效益不容易出现，但在某些情况下，无意义突变可能会减少有害蛋白质的功能，使健康获得改善。
抑制无意义突变的方法
无意义介导的mRNA降解
许多有机体都会启用无意义介导的mRNA降解途径，这意味着携带无意义突变的mRNA在翻译成非功能性多肽之前会被降解。
tRNA的抑制作用
另一种抑制无意义突变影响的方法是通过改变阅读mRNA的tRNA来实现。这些tRNA称为抑制tRNA，能够进行灵活配对来识别无意义停止密码子，从而继续翻译蛋白质。
与疾病相关的常见无意义突变
无意义突变约占单核苷酸替换的20%，这些突变通常导致全长蛋白质的量减少。许多与无意义突变相关的疾病包括囊性纤维化、β-地中海贫血以及Hurler综合征等。
例如，Cystic fibrosis的G542X突变就是由无意义突变引起的。这些突变对组织或器官系统的功能造成影响，导致各种疾病的产生。
针对无意义突变疾病的治疗策略
针对无意义突变引起的疾病，研究者们正在开发旨在模拟野生型功能的疗法和方法，其中包括降低NMD的效率、促进翻译过程中的停止密码子读取等。多种治疗方法，像是合成抑制tRNA和CRISPR-Cas9的单核苷酸替换法，已在动物模型中显示出潜力。
然而目前市面上已批准的药物如ataluren（Translarna）对某些疾病如杜氏肌营养不良症的疗效已被确认，但其对囊性纤维化的临床试验尚未达到主要终点。
无意义突变带来的后果与潜在的治疗方法引发我们深思：在我们的基因中，究竟有多少潜在的变异会影响我们的健康与未来呢？
