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探秘 Granzyme B：为什么这种酶在免疫系统中如此关键？
Granzyme B（GrB）是自然杀手细胞（NK细胞）和细胞毒性T细胞最常见的丝氨酸蛋白酶之一。这种酶由这些细胞分泌，并与形成孔道的蛋白质perforin共同作用，促进目标细胞的凋亡。不过，Granzyme B的作用不仅仅限于凋亡，它在免疫系统中扮演着多重角色，对于许多免疫相关的疾病也有重要影响。本文将深入探讨Granzyme B的功能及其在免疫系统中的重要性。
Granzyme B的结构及功能
在人类中，Granzyme B由第14条染色体的GZMB基因编码。其基因长度为3.2kb，包含5个外显子。 Granzyme B是五种人类granzymes中最丰富的一种，其起源可追溯至与granzyme H相关的前体。其结构包括两个六股β片段以及三个跨膜区段。 Granzyme B的活性取决于其氨基酸的构造，当氨基端肽序列被酶切后，Granzyme B才会转变为活性状态，这显示了它在细胞凋亡过程中的精细调控。
Granzyme B的结构由催化三合体组成，包括组氨酸、天冬氨酸和丝氨酸，并且偏爱在P1位置后的天冬氨酸残基进行切割。
Granzyme B的释放机制与凋亡作用
Granzyme B的释放与perforin密切相关。当NK细胞或细胞毒性T细胞识别到目标细胞时，它们会释放perforin形成孔道，Granzyme B便可以通过这些孔道进入目标细胞内。一旦进入，Granzyme B会激活一系列的酶，包括启动性caspases（如caspase 8和10），以及执行性caspases（如caspase 3和7），从而触发凋亡过程。
Granzyme B可切割多达300种底物，在凋亡过程中发挥关键作用。
Granzyme B的目标及其在细胞死亡中的角色
Granzyme B的作用不仅限于促进凋亡，还影响细胞核和细胞外基质中的多种底物。例如，它能够切割多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）和DNA蛋白激酶（DNA PK），这样会干扰DNA的修复过程。此外，Granzyme B在细胞外基质中也能降解多种蛋白质，包括纤维连接蛋白（fibronectin）和维他命（vitronectin），这些作用均可导致细胞死亡和炎症反应的产生。
Granzyme B与自身免疫疾病的关联
Granzyme B的浓度在许多疾病中都有升高，这表明它在病理过程中扮演着重要角色。例如，在1型糖尿病中，Granzyme B促进细胞的凋亡，导致胰脏β细胞的破坏。此外，Granzyme B还与心脏和肾脏的移植排斥反应有直接关联，这使得对于它的研究势在必行。
Granzyme B能够生成自体抗原，进而导致自身免疫疾病的发展。
调控与抑制机制
为了避免Granzyme B引起的非特异性细胞死亡，细胞利用SERPINB9（也称为蛋白酶抑制剂九）来进行调控。这种抑制剂通过与Granzyme B结合，使其失去活性，保护细胞免受自身的伤害。
Granzyme B在疾病中的角色
最新研究显示，Granzyme B在多种自身免疫性疾病及与年龄相关的慢性炎症疾病中均具有关键作用，如类风湿性关节炎和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。在这些条件下，Granzyme B造成的细胞死亡和细胞外基质重塑可能加重病情，进一步导致较为严重的后果。重要的是，实验模型和基因研究强调了Granzyme B在这些过程中的重要性。
综上所述，Granzyme B在免疫系统中扮演着多重关键角色，无论是促进细胞凋亡还是调控炎症反应。这不仅反映了其在正常生理中的重要性，也使其在各类疾病发展中成为关键的研究对象。那么，面对Granzyme B的多重功能，我们应如何有效地利用这些知识来治疗相关疾病呢？
