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Granzyme B 的双重角色：从破坏外部病原体到自我保护的奇妙转变！
Granzyme B（GrB）作为一种关键的丝氨酸蛋白酶，存在于天然杀手细胞（NK细胞）和细胞毒性T细胞的颗粒中，对其功能至关重要。这种酶与穿孔蛋白一同分泌，促进靶细胞的凋亡。然而，Granzyme B 不仅限于此，它的作用范畴早已超越了逐步淘汰病原体的功能，开始展现出自我保护的奇妙转变。在本文中，我们将深入探索Granzyme B的结构、作用机制及其在各种疾病中的角色。
结构与活性
在人类中，Granzyme B 是由 GZMB 基因编码，位于第14号染色体上。这一基因长约3.2kb，由5个外显子组成。 Granzyme B 是人类五种Granzymes中最丰富的一种，与小鼠的十种Granzymes相比，其结构特殊且在较低浓度下更具活性。
Granzyme B 的活化通常从一个不活跃的前体酶形式开始，经过蛋白酶C和蛋白酶H的切割后变得活跃。
Granzyme B的结构包含两个六股β折叠和三个跨膜段；这种结构设计使其能在中性pH下活化，而在酸性环境中则保持不活跃，以防止细胞毒性T细胞自身的凋亡。
释放与介导的凋亡
Granzyme B的释放是与穿孔蛋白同时进行的，穿孔蛋白插入靶细胞的膜，形成小孔，让Granzyme B得以进入靶细胞。利用多种途径，Granzyme B 可进入细胞并触发一系列的凋亡通路，特别是切割和活化初始半胱天冬酶及执行半胱天冬酶。
Granzyme B 能够激活的细胞凋亡路径包括经由切割BID促进的BAX/BAK聚合作用，导致粒线体中细胞色素c的释放。
Granzyme B的多重靶标
Granzyme B呈现出多重靶标的特性，其可作用于细胞内和细胞外的数百种底物。在细胞核中，它能切割多种涉及DNA修复和病毒复制的关键蛋白。在细胞外基质中，Granzyme B能降解各种蛋白质，从而诱导炎症并造成细胞凋亡。
Granzyme B的活性不仅影响凋亡路径，还可能引发局部的炎症反应，具有促进免疫反应的潜力。
调节与抑制
值得注意的是，Granzyme B的活动受到若干抑制剂的调控，其中最普遍的是SERPINB9（又称PI-9）。这种蛋白在不同细胞类型中均有表达，以保护自身免遭Granzyme B介导的细胞死亡。
PI-9能与Granzyme B形成稳定的变构体，抑制其功能，防止潜在的自我伤害。
Granzyme B在疾病中的角色
Granzyme B的表达水平在正常情况下保持在20至40 pg/ml的范围，但其在多种疾病中普遍升高，与自身免疫疾病、皮肤疾病和其他慢性病变有密切关联。例如，它在类风湿性关节炎和慢性阻塞性肺病中的角色引起了广泛的研究关注。
Granzyme B在相关疾病中引发的自体抗原生成及其在细胞死亡中的重要性，表明其在免疫持久性感染和组织损伤中的举足轻重。
随着对Granzyme B角色的深入理解，科学家们正努力揭示其在健康和疾病中扮演的双重角色。这不禁让我们思考，未来在疾病预防和治疗中，Granzyme B 是否能成为一个潜在的靶点呢？
