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TNF的进化之路：这个小小的化学信使如何改变了生物界的免疫战略？
肿瘤坏死因子（TNF），最初被称为TNF-α，是免疫系统产生的一种化学信使，能引发炎症反应。主要由活化的巨噬细胞产生，攻击外来病原的同时，对身体的自身细胞也会造成影响。 TNF属于肿瘤坏死因子超家族，这是一类跨膜蛋白家族，充当免疫系统的化学信使。过量生产的TNF与多种炎症性疾病有着密切的关联，而使用TNF抑制剂的药物则经常被用来治疗这些疾病。
只要有病原体、细胞激素或环境压力，TNF便会迅速生成，并由活化的巨噬细胞、T细胞、B细胞等多种细胞类型产生。
TNF最初以二型转膜蛋白（tmTNF）的形式生成，经TNFα转化酶（TACE）切割为可溶性形式（sTNF）后从细胞中分泌出来。三个TNF分子结合形成活性的同源三聚体，而单个TNF分子则无法发挥作用。一旦TNF结合到其受体，如肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）和肿瘤坏死因子受体2（TNFR2），将会触发一系列的信号传导，最终引发炎症反应。
TNF的生物学效应，包括活化白细胞、促进血液凝固、分泌其他细胞因子、引起发烧等不一而足。值得注意的是，TNF还对中枢神经系统的稳态发挥着调节作用。然而，TNF的过度表达像是一把双刃剑，它在风湿性关节炎、银屑病和炎症性肠病等疾病中的发病机制中发挥着关键作用，因此，针对TNF的药物治疗越来越受到重视。
发展历史
在1890年代，威廉·科利（William Coley）发现急性感染会导致肿瘤的缩小，这启发了他使用细菌毒素来治疗癌症。 1944年，科利的细菌毒素中分离出内毒素，该物质被认为是抗癌效应的关键。然而，1975年，研究显示内毒素引起的肿瘤退化是由于其诱导巨噬细胞分泌的物质而非内毒素本身。
到了1980年代，科学家开始从细菌中纯化、测序并克隆TNF，自此TNF的抗癌潜力引起了人们的期待，但其注射也引发了内毒素休克，因此研究的热情一度减退。随着1992年TNF抗体显示能减少小鼠的关节炎症，TNF在炎症疾病中的角色逐渐被重视。 1998年，首个抗TNF疗法获得批准，用于治疗类风湿性关节炎。
基因表现及功能
TNF的表达是一个快速反应的过程，能够在多种刺激下由多种细胞类型迅速产生。
TNF基因位于人类第六条染色体上，属于主要组织相容性复合体的第三类区域，与许多免疫系统基因相关。其表达受到如白细胞介素和其他细胞信号的调控，并可迅速应对外部环境的改变。调控这些细胞因子的复杂相互作用，是未来研究TNF的关键所在。
TNF信号传导及其生物功能
TNF通过其受体启动不同的信号通路，明显体现在TNFR1和TNFR2的信号传导上。 TNFR1参与细胞的生存与死亡，而TNFR2主要与细胞的生存及增殖有关。通过调节细胞骨架重组和促进细胞的增殖，TNF在免疫反应中扮演着关键角色。
如果细胞的炎症信号通路被破坏，细胞死亡通路则会被解除抑制，从而引发细胞死亡，这是抑制病原体繁殖的重要机制。
随着对TNF的了解加深，其治疗价值和潜在风险亦逐渐显露。在临床应用中，使用TNF抑制剂虽能有效对抗炎症性疾病，但副作用及其在恶性肿瘤中的影响也需要更多的研究去深入探讨。
随着研究的深入，我们不禁要问，这个小小的化学信使，在未来的免疫治疗中会有多大的改变与突破呢？
