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药物开发的隐藏艺术：如何通过合成类似物创造更强效的药物？
药物开发的过程如同一段探险，不断探索、修正，最终在引领人类健康的道路上迈进。而在这些努力中，H2L（Hit to Lead）阶段扮演着不可或缺的角色。这是一个将初步的化合物筛选结果，以有限的优化过程，找出有潜力的主导化合物的过程。
整个药物发现的流程通常遵循以下步骤：目标验证（TV）→ 测定方法开发→ 高通量筛选（HTS）→ H2L（Hit to Lead）→ 先导化合物优化（LO）→ 临床前开发→ 临床开发。在H2L阶段，最初筛选出的化合物经过确认及评估后，进行合成类似物的扩展，以增加有效的候选化合物数量。
初步筛选中筛选出的化合物一般在生物靶标上的结合亲和力在微摩尔（10-6 M）范围内，而透过有限的H2L优化，这些化合物的亲和力往往可以提升数个数量级，达到纳摩尔（10-9 M）的范围。
在H2L阶段，首先需要确认初步筛选出来的「命中」化合物，这一过程包括了多个重要的方法，如确认测试、剂量反应曲线、正交测试、次级筛检等。这些试验能帮助研究人员确定化合物的作用效果及其对生物靶标的选择性。
一项研究显示，在潜在的每5000个化合物中，只有一个能成功进入临床开发并最终成为获批药物。
确认与扩展
「命中」确认后，团队会根据各种测试的结果选择几个新化合物集群进行进一步探索。理想的化合物集群通常具有如下特征：对靶标有高亲和力（低于1 μM），对其他靶标有选择性，显著的细胞试验效果，以及良好的药物相似性指标。接下来，研究人员将开始合成不同的相似化合物，以便了解其结构-活性关系（QSAR）。
药物合成过程中，药物化学家会利用组合化学、高通量化学或经典有机化学方法来合成相关化合物。
先导优化阶段
进入先导化合物优化的阶段，目标是合成具有更高效力、减少非靶标活性和合理的体内药物动力学预测的化合物。这一优化过程是透过对「命中」结构的化学修饰来实现的，并根据结构-活性关系（SAR）以及结构基础设计所获得的结构资讯进行修饰。
研究小组会在动物实效模型上进行实验测试，并进行ADMET（体外和体内的药物动力学）分析，以确认化合物的有效性和安全性。
最佳实践
为了教育目的，欧洲药物化学及化学生物学联盟（EFMC）分享了一系列的网上研讨会，其中包括《命中寻找的最佳实践》和《命中生成案例研究》。
在这场追求创新的科学探险中，合成类似物的过程不仅是技术上的挑战，更是在改善人类健康的重要使命。未来的药物设计中，还有什么样的隐藏艺术等待着人们去发现呢？
