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药物发现的秘密舞蹈：如何在众多化合物中找到明日之星？
在新药的发现过程中，「打击到领先」（Hit to Lead, H2L）是一个重要的阶段，它代表着从高通量筛选（HTS）中挑选的小分子化合物开始进行评估的一系列步骤。在这个阶段，研究人员将初步筛选出的「打击」化合物进行确认并进行有限的优化，以寻找可能的领先化合物，这些领先化合物将进一步进入药物发现的下一步：领先化合物优化（Lead Optimization, LO ）。整个药物发现过程一般遵循以下路径：目标验证（TV）→ 测定开发 → 高通量筛选（HTS） → 打击到领先（H2L） → 领先化合物优化（LO）→ 前临床开发 → 临床开发。
在Hit to Lead阶段，研究人员通常会面对一个极具挑战性的任务，只有每5000种进入药物发现并进入前临床开发的化合物，最终才有可能成为获批药物。
在这个阶段，首先进行的步骤是对HTS筛选出的初始化合物进行确认和评估。这些确认通常包括重测、剂量反应曲线、正交测试和功能性细胞测试等方式。透过这些方法，研究人员可以确保所筛选的化合物在特定生物学目标上的活性及其重现性。
通常，这些初步筛选的化合物在微摩尔浓度范围内显示出对其生物学目标的结合亲和力，经过有限的H2L优化后，这些亲和力通常能被提高到纳摩尔范围。
随着“打击确认”的过程完成，接下来的步骤便是“打击扩展”。此时，研究团队将根据已确认的化合物特征选择几个化合物集群，这些化合物集群能够显示出高亲和力、选择性及有效性。理想的化合物集群通常还需要具备药物相似性、低至中等的对人类血清白蛋白的结合、以及对P450酶和P-糖蛋白低干扰的特性。
在选择的化合物中，会着重于合成的可行性、化合物的稳定性及其在动物模型中的表现，这些都是新药发现过程中不可或缺的要素。
在H2L阶段之后，研究人员会选择三到六个化合物系列进行更深入的探索，包括进行定量结构-活性关系（QSAR）的测试。这一阶段的核心在于开发具有改善活性、减少副作用和合适的药物动力学的领先化合物。这意味着化合物的结构将会在分子水平上进行调整，这些调整基于对结构-活性关系的已有知识。
在这一阶段，研究者不仅需要依赖化学优化的策略，还需进行动物有效性模型的实验测试，这样的措施能够确保最终药物在临床应用中的可行性和有效性。
在药物发现过程中，尤其是H2L阶段，良好的实践是不可或缺的。为了教育目的，欧洲药物化学和化学生物学联合会（EFMC）分享了一系列的网络研讨会，包括「最佳打击发现实践」以及「打击生成案例研究」。
随着科学技术的进步，化合物筛选和优化的手段会越来越多样化，未来几年我们可能会见证药物发现的革命性变化。但在这个看似确定的过程中，仍然有多少隐藏的挑战等待着我们去克服？
