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基因突变的神秘力量：三核苷酸重复扩展究竟是如何引发神经退行性疾病的？
在遗传学中，三核苷酸重复疾病是一系列由三核苷酸重复扩展引起的遗传疾病，这种突变会导致特定的三个核苷酸重复次数增加，直到超过一定的阈值，从而引发各类神经发展、神经或神经肌肉疾病。这类疾病不仅包括三核苷酸重复的扩展，还包括其他如四核苷酸及五核苷酸的扩展，总共可引发超过30种以上的基因疾病。
不仅是三核苷酸重复，其他形式的核苷酸扩展同样会导致不同的神经退行性疾病，显示出基因的多样性和复杂性。
在这些疾病中，重复的三核苷酸在不同位置的扩展会导致不同的效果，无论是影响蛋白质的编码，改变基因表达的调控，还是产生有毒的RNA或有毒的蛋白质。一般而言，扩展的次数越多，发病的年龄越早，病情也会越严重。最早被确认的三核苷酸重复疾病是脆性X症候群，其特征是患者在X染色体的长臂上携带从230到4000个CGG重复。
脆性X症候群的临床表现为智力障碍、独特的面部特征和男性的巨睾症。
这类疾病在全球的发病率约为每3,000人中就有1人受到影响，但具体的重复序列疾病的发病频率因族群和地理位置的不同而大相径庭。许多基因组中的特定位点（如外显子、内含子、基因间区域）通常会包含三核苷酸序列，这些重复序列的水平可以被认为是“正常”的。然而，有些人可能携带了高于正常的拷贝数，却并未影响基因功能，他们被称为“前突变携带者”。目前，全球前突变携带者的频率约为1/340。
在基因的传递过程中，某些前突变携带者可能会在卵子或精子的形成过程中产生更高的重复次数，最终导致其后代表现出疾病症状。根据Boivin和Charlet-Berguerand的分类，三核苷酸重复疾病主要可分为三类。第一类的重复扩展存在于基因的启动子区域或靠近启动子区域的位置，这些重复能够促进局部的DNA表观遗传变化，例如细胞嘧啶的甲基化，此类变化能抑制转录，导致与该基因有关的蛋白质表达减少。
这些表观遗传变化和其影响表明，个体出现症状的年龄以及疾病的严重程度，与重复序列的大小及其周围的表观遗传状态密切相关。
第二类三核苷酸重复疾病涉及有毒的RNA获得功能机制，这些疾病中，DNA中的大重复扩展会转录成可致病的RNA，形成核内RNA聚焦，并影响RNA结合蛋白的功能。第三类则是重复序列转译为具有毒性的蛋白质，这样的变异会导致毒性效应、功能缺失或主要负效应。
以CAG三核苷酸重复为例，这类重复的蛋白质被认为是非常有毒，这类机制病症从亨廷顿舞蹈症到脊髓小脑性运动失调都有涉及。这些疾病中，由于主要受影响的神经元不同，导致其临床表现也会有所不同。
现有的约有十种神经和肌肉相关疾病被确认与CAG重复增加有关，每种疾病在临床表现方面皆有其独特性。
基因的突变通常会表现出“基因期待”的特性，这意味着其病程的严重程度会随着世代的增长而加重。比如，亨廷顿病通常与超过35个CAG重复有关。而这些疾病的变异多由父母传递，因此每一代都可能增加新的重复，导致发病年龄提早，进程加速。某些家庭中，随着世代交替，亨廷顿病的案件显示出更加严重的病情及更早的发病年龄。
虽然绝大多数相关疾病的主要原因是重复的三核苷酸扩展，四核苷酸、五核苷酸及十二核苷酸扩展造成的疾病也被发现。在许多基因的外显子中，这些重复并不是孤立存在的，它们可能在不同的基因中引发独特的疾病症状。这些结构的重复扩展最终会如何影响人类的健康，依然是未解之谜？
