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CCL18的神秘角色：为何这个小细胞激素对免疫系统如此重要？
CCL18，又名「肺部及活化调节化学因子」，是一种小型细胞激素，属于CC化学因子家族。虽然CCL18的功能已在实验室环境中被广泛研究，但由于缺乏相似的蛋白质来进行动物模型的研究，这种分子在活体中的生理效应仍难以界定。最近才发现的CCL18受体进一步促进了科学家对这种分子在人体内角色的理解。 CCL18主要由固有免疫系统中自然生呈细胞产生，并对适应性免疫系统产生影响。
CCL18经过多次改名，之前被称为结枝细胞化学因子1、替代性巨噬细胞活化相关CC化学因子1，以及巨噬细胞炎性蛋白4。
基因与蛋白结构
CCL18的基因与CCL3最为相似，位于17号染色体上，并与许多其他巨噬细胞炎性蛋白(MIPs)共同存在。 CCL18的基因包含3个外显子和2个内含子，与其他化学因子不同的是，CCL18的第一个内含子中包含2个伪外显子，这些外显子不会出现在最终的肽中。实际上，CCL18被认为源自于CCL3类蛋白编码基因的融合事件，并随着时间的推移因突变积累而获得不同功能。这种89个氨基酸的蛋白质，其N末端包含20个氨基酸长的信号肽序列，在内质网中切割形成69个氨基酸的成熟蛋白。
产生来源
CCL18主要由固有免疫系统的抗原呈现细胞产生，包括树突细胞、单核细胞和巨噬细胞。 T细胞和B细胞并不会产生CCL18，而是由IL-10、IL-4和IL-13等细胞激素上调其表达，这些激素通常参与T-helper 2型反应，与体液免疫或免疫抑制有关。 IFN-gamma的存在则会抑制CCL18的产生。此外，纤维母细胞的存在也能促使CCL18的诱导，这对于组织愈合至关重要。更有趣的是，CCL18在肺部的表达极为稳定且高，表明其可能在维持身体内稳态中扮演关键角色。
化学走向功能
化学因子被归为一类特殊的细胞激素，参与免疫细胞的流动。 CCL18特别适用于吸引初生T细胞、T调节细胞、T-helper 2细胞及多种免疫抑制或未成熟的树突细胞、肥大细胞及B细胞。 CCL18所吸引的T调节细胞并非传统T调节细胞，它们不表达FoxP3，而是透过分泌IL-10来非抗原特异性地执行其免疫抑制功能。这些被招募的细胞在健康状态下似乎有助于维持内稳态。
受体
传统的化学因子受体为G蛋白偶联受体(GPCRs)，拥有7个跨膜区域。 CCL18的受体也被认为是GPCR类，但在近年来才发现其生理受体至今尚无确切答案。目前已提出三个CCL18受体：PITPNM3、GPR30和CCR8。其中PITPNM3仅在乳腺癌细胞上表达，并未在T细胞或B细胞上发现，而其与CCL18的结合会诱导与癌症相关的信号传导。此外，GPR30也能结合CCL18，但不会引起化学趋向；相反，CCL18与GPR30的结合会阻止其由自然配体活化。 CCR8则是最近发现的受体，CCL18与CCR8的互动看似具有生理意义，因为CCL18的结合会诱导Th2细胞的化学趋向。进一步探究CCR8在CCL18介导的病理中的角色将有助于加深对CCL18在这些疾病中功能的理解。
效应功能
CCL18展示了多样的功能，这些功能在体外及体内均已被确定。有趣的是，CCL18似乎同时在免疫系统的激活及静息状态下的耐受和稳持中扮演角色。
免疫激活
CCL18的产生由T-helper 2类型的细胞激素(induced by IL-4 and IL-13)所促进。加上CCL18在过敏性哮喘及其他过敏疾病患者的高度表达，这暗示着CCL18在生成及维持T-helper 2反应中扮演重要角色。最近的研究甚至显示，CCL18作为疟疾疫苗的辅助剂，其效能或许来自于能够招募免疫细胞到疫苗施打部位。此外，CCL18由树突细胞在炎症淋巴结的生发中心中表达，并招募初生B细胞进行抗原呈现。或许病理状况下CCL18异常表达涉及慢性Th2反应的产生，进一步导致哮喘或关节炎。
免疫抑制
除了免疫激活影响外，CCL18也在免疫抑制方面表现出强大的作用。 CCL18促使未成熟树突细胞分化为能够生成CCL18的免疫抑制树突细胞，这样能吸引T细胞，抑制效应T细胞的功能，并透过产生大量IL-10来生成T调节细胞。此外，CCL18的暴露还导致巨噬细胞向M2型光谱成熟，进一步促进免疫抑制及愈合。
疾病的介入
CCL18异常表达与许多疾病有关，并被认为这些异常的表达模式在疾病中扮演关键角色。当中，与乳腺癌最为明显，CCL18透过与PITPNM3结合来促进乳腺癌细胞的转移。此外，CCL18在胺基酸和过敏反应中发现过度表达，特别是在哮喘及关节炎中，指向其在这些自体免疫及过敏性疾病中的重要作用。
这些CCL18的神秘角色使我们愈加重视其对免疫系统的影响。那么，未来我们是否能够进一步揭示这个小细胞激素在调节人体免疫的更多潜能呢？
