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隐藏在蛋白质内部的秘密：如何通过柔软性来达成精密功能？
在分子生物学中，蛋白质通常被认为是由其氨基酸序列决定的独特结构。然而，蛋白质并非静态的物体，而是占据了一系列（有时相似的）构象。这些状态之间的转变发生在各种长度尺度（十分之一埃至米）和时间尺度（纳秒至秒）上，并与功能相关的现象如变构信号传递和酶催化有关。蛋白质动力学的研究直接关注于这些状态之间的转变，但也涉及这些状态自身的性质和均衡人数。
这两种视角——动力学和热力学，可以在“能量景观”范式中概念性地合并：高度占据的状态以及它们之间转变的动力学可以用能量井的深度和能量障碍的高度来描述。
局部柔软性：原子和残基
蛋白质结构的某些部分往往偏离平衡状态。一些这样的偏离是谐和的，就像化学键和键角的随机波动。其他则是非谐和的，比如侧链在不同能量最小值之间跳跃的现象。从核磁共振(NMR)光谱中获得的证据表明，蛋白质的灵活和潜在无序区域可以使用随机链指数来侦测。通过分析蛋白质中个体原子的自旋弛豫，也可以识别折叠蛋白质的柔软性。通过在常规的环境下收集的X射线晶体学的高分辨率电子密度图，也能观察到柔软性，尤其是当衍射数据在室温下收集而不是在传统的接近100 K的低温下。
区域柔软性：域内多残基耦合
许多残基在蛋白质结构中彼此靠得很近。这不仅适用于在主序列中彼此相邻的大多数残基，同时也适用于许多在序列上距离较远但在最终折叠结构中接触的残基。由于这种紧密的空间接近性，这些残基的能量景观基于氢键、离子键和范德瓦尔斯作用等不同的生物物理现象变得耦合。因此，这些残基组合之间状态的转变变得相关。这在表面暴露的环状区域中最为明显，这些区域经常集体转变以在不同的晶体结构中采用不同的构象。这种耦合的构象异质性在次级结构中有时也很明显。
当这些耦合残基形成链接功能重要部分的路径时，它们可能参与变构信号传递。
全球柔软性：多域的动态
蛋白质中多个域的存在导致大量的柔软性和运动性，进而导致蛋白域动态。域运动可以通过比较蛋白质的不同结构推断，也可以通过中子自旋回声光谱实验观察到。它们还可以通过在广泛的分子动力学轨迹中进行采样及主成分分析来推测。
在酶催化、蛋白质复合物的形成、离子通道、机械受体和机械传递、运输代谢物穿越细胞膜等诸多领域中，域运动都发挥着重要作用。
域动作与酶的功能动力学
对于结构不同但功能相似的酶内部动力学的分析揭示了催化位点与两个主要蛋白亚域的定位之间的共同关系。事实上，在几个水解酶超家族成员中，催化位点位于将两个主要准刚性域隔开的界面附近。这种定位似乎对维持催化位点的精确几何形状至关重要，同时允许由于两个子域的相对运动而引起的边区域的相当功能导向调整。
对大分子演化的影响
证据表明，蛋白质动态对功能至关重要，比如在二氢叶酸还原酶(DHFR)中的酶催化，但它们也被认为促进了分子进化获得新功能的过程。这一论点表明，蛋白质已经发展出稳定、几乎独特的折叠结构，但不可避免的残余柔软性导致某种程度的功能模糊，这可以通过随后的突变得到放大或利用。针对BCL-2家族的模糊蛋白的研究显示，纳秒尺度的蛋白质动态可以在蛋白质结合行为中发挥关键作用，因此促进非特异性结合。不过，人们越来越意识到，在真核基因组中内在无序蛋白相当普遍，这进一步质疑了安芬森定理的简单解释：“序列决定结构（单一）”。
事实上，新的范式的特点在于增加了两个附加注意事项：“序列和细胞环境决定结构集合”。
随着科学家们对蛋白质动力学的深入研究，我们不禁要问，这些柔软性如何影响蛋白质与其他生物分子的互动，进而将它们的功能发挥到极致呢?
