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癌症的成因與解藥：Hippo通路在腫瘤抑制中的關鍵角色是什麼？
癌症的成因一直是科學界探討的重要議題，而在這個領域中，Hippo信號通路的研究顯示出其關鍵的腫瘤抑制作用。Hippo通路，又稱為Salvador-Warts-Hippo（SWH）通路，是一條控制動物器官大小、調節細胞增殖和凋亡的重要信號途徑。該通路名取自其關鍵成分——Hippo蛋白激酶（Hpo），而其突變可導致組織過度生長，形成「河馬」般的表型。
一個發展生物學的基本問題是，器官如何在達到特定大小後停止生長。
器官生長依賴於多種細胞層面的過程，包括細胞分裂和程序性細胞死亡。Hippo信號通路在抑制細胞增殖及促進凋亡中發揮著重要作用，隨著許多癌症表現出失控的細胞分裂，這條信號通路在人體癌症研究中的重要性日益突顯。此外，Hippo通路在幹細胞及特定前驅細胞的自我更新和擴展中也扮演著關鍵角色。
機制
Hippo通路包含一系列核心激酶級聯反應，其中Hpo會磷酸化小型蛋白激酶Warts（Wts）。Hpo在哺乳動物中相當於MST1/2，是Ste-20蛋白激酶家族的成員，這一高度保守的群體調節著多種細胞過程，包括細胞增殖、凋亡及各種壓力反應。當Wts被磷酸化後，便會激活並進一步抑制轉錄共激活因子Yorkie（Yki）。
激活的Wts能繼續磷酸化Yki，從而抑制與生長有關的某些基因的表達，如cyclin E和diap1。
在哺乳動物中，Yki的同源物是Yes-associated protein（YAP）和含PDZ結合基序的轉錄共激活因子（WWTR1，也稱TAZ）。當被激活後，YAP和TAZ能夠結合多種轉錄因子，從而調控基因表達，影響細胞增殖及組織生長。
在癌症中的作用
在果蠅中，Hippo信號通路的研究表明，許多參與該通路的基因被認為是腫瘤抑制基因，而Yki則被認定為癌基因。YAP/TAZ的表達增高與多種人類癌症密切相關，包括乳腺癌、結直腸癌及肝癌。這一現象的解釋之一是YAP在癌細胞中可能會重新編程，促使其朝向癌幹細胞的方向發展，並且能克服細胞間接觸抑制的生長控制特性，導致不受控的細胞增殖。
YAP的過度表達會對抗細胞間的接觸抑制，使得癌細胞以不受控的方式增殖。
同時，許多在這條通路中的腫瘤抑制基因在癌症中發生突變。例如，在乳腺癌中發現Fat4的突變，而NF2則在家族性及散發性施旺瘤中出現突變。此外，SAV1和MOBK1B等基因在多條人類癌細胞系中也存在突變。然而，最新的研究表明Hippo通路成分在癌症中的作用可能比以往認知的更為細緻。
作為藥物靶點
兩家創投支持的腫瘤學初創企業Vivace Therapeutics和Nivien Therapeutics目前正積極開發針對Hippo通路的激酶抑制劑，旨在提供新的癌症治療策略，並改善現有療法的療效。
人類器官大小的調控
在哺乳動物的發育過程中，心臟是最早形成的器官。心臟的適當大小和功能對整個生命週期至關重要。由於損傷或疾病導致的心肌細胞損失會引起心力衰竭，這是人類主要的疾病來源之一。遺憾的是，成人心臟的再生潛力有限。Hippo通路在調控心肌細胞增殖和心臟大小方面存在關鍵作用。研究表明，在激活Hippo通路的情況下，心臟再生能力會得到提升。
機械壓力、G蛋白偶聯受體信號和氧化壓力等眾多已知的Hippo通路上游信號對心臟生理學具有重要作用。
Hippo信號通路在腫瘤抑制及器官大小調控中扮演著不可或缺的角色。隨著我們對這一路徑的理解加深，未來的癌症治療可能會因此獲得突破性進展。然而，我們是否能找到一種有效的方法來利用Hippo通路改善癌症治療效果呢？
