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細胞增殖與死亡的平衡：Hippo信號通路如何調節生命的基本規則？
在動物的生長發育中，有一個信號通路扮演著關鍵角色，那就是Hippo信號通路。這一信號通路不僅控制著器官的大小，還通過調節細胞增殖與凋亡來維持生命的基本規則。Hippo信號通路的名稱源於其中一個主要的信號成分——Hippo蛋白激酶（Hpo），其突變會導致組織過度生長，出現類似「河馬」的表型。
器官如何在達到特定大小後停止生長，是發育生物學的一個基本問題。
器官的生長依賴於細胞層面的多個過程，包括細胞分裂和程式性死亡（即凋亡）。Hippo信號通路在抑制細胞增殖和促進凋亡方面發揮著重要作用。隨著腫瘤的特徵往往是細胞分裂失控，Hippo信號通路在人體癌症的研究中變得愈加重要。此外，Hippo信號通路對幹細胞及特定組織的前驅細胞自我更新和擴展也有著至關重要的作用。
Hippo信號通路的一個顯著特點是它的保守性。雖然其大多數組分最早是在果蠅（Drosophila melanogaster）中被發現的，但其同源基因（在不同物種中通過物種化過程保留相同功能的基因）也隨後在哺乳動物中被確認。這使得在果蠅中對該通路的理解，有助於識別許多在哺乳動物中具有腫瘤基因或腫瘤抑制基因功能的基因。
Hippo信號通路的機制
Hippo信號通路由核心激酶級聯反應組成，其中Hpo對穩態靶蛋白Warts（Wts）的磷酸化起關鍵作用。在果蠅中，Hpo激酶屬於Ste-20蛋白激酶家族，該家族的蛋白激酶調節多種細胞過程，包括細胞增殖、凋亡及各種壓力反應。
活化的Wts會磷酸化並使轉錄共激活因子Yorkie（Yki）失活，從而抑制細胞增殖。
經磷酸化後的Wts（在哺乳動物中為LATS1/2）會變得活躍。Misshapen（Msn）和Happyhour（Hppy）是對Hpo起作用的另一組蛋白，它們與Hpo平行作用以活化Wts。有意義的是，這些激酶通常被認為是細胞週期進展、增長和發育的調節者。
Hippo信號通路與癌症
在果蠅中，Hippo信號通路涉及的激酶級聯反應也被認為是腫瘤抑制因子，特別是Yki/YAP/TAZ被識別為致癌基因。YAP/TAZ可以重編程癌細胞，使其轉變為癌症幹細胞。當前，已發現YAP在某些類型的人類癌症中表達上升，例如乳腺癌、結直腸癌和肝癌，這可能與YAP在克服接觸抑制方面的作用有關。
接觸抑制現象是正常細胞在培養或體內增殖至飽和狀態後停止增殖的一種基本生長控制特性。
隨著腫瘤細胞常常失去接觸抑制性質，導致其無法受到正確的生長控制，從而呈現失控的增殖特性。值得注意的是，Hippo通路的成分在癌症中的角色並非均一致。例如，Hippo通路的失活可能會增強某些FDA批准的抗癌藥物的效果，此外，也有研究指出Hippo通路在抑制小鼠的癌症免疫力中發揮作用。
Hippo信號通路作為藥物靶點
隨著對Hippo信號通路深入的了解，越來越多的生物技術公司將目光投向其作為藥物的潛在靶點。其中，Vivace Therapeutics與Nivien Therapeutics正積極開發針對Hippo通路的激酶抑制劑，以開發新型抗癌療法。
調控人類器官大小
心臟是哺乳類發育過程中最早形成的器官，正常大小和功能的心臟對人類的整個生命周期至關重要。然而，成年心臟的再生潛力有限，Hippo通路的研究顯示，它在心臟尺寸調控中的重要角色。激活Yes相關蛋白轉錄共激活因子有助於改善心臟再生，這一發現為心臟疾病的治療提供了新的思路。
Hippo通路在心臟生理中也受機械壓力和氧化壓力等上游信號的調控。
心臟的過度損傷或疾病會導致心肌細胞的損失，從而引發心臟衰竭，這是人類發病率和死亡率的重要原因之一。
在Hippo信號通路中，Hippo TAZ蛋白經常被誤認為無關的TAZ基因。Hippo TAZ蛋白的官方名稱是WWTR1，而MST1和MST2的官方名稱分別是STK4和STK3。在生物信息學的數據庫中使用官方基因符號，商業PCR引物或siRNA也以官方名稱為準。
Hippo信號通路的研究展示了增殖與死亡之間的平衡藝術，在哪些情況下我們需要這種平衡，又該如何調控這一過程呢?
