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從A到B的能量轉換：為什麼小擾動能引發大變化？
在計算化學的領域，自1954年羅伯特·W·茨萬齊希（Robert W. Zwanzig）提出的自由能擾動（Free-energy perturbation, FEP）方法以來，這一技術便深深影響了我們對分子動力學和反應熱力學的理解。這種基於統計力學的方法被廣泛應用於計算分子動力學或梅特羅波利斯蒙特卡羅模擬中自由能的變化。
根據自由能擾動的方法，從狀態A到狀態B的自由能差異由以下的方程式決定：
ΔF(A→B) = FB - FA = -kB T ln ⟨ exp(−(EB - EA)/kBT) ⟩A
在這個方程中，T代表溫度，kB是玻爾茲曼常數，尖括號表示在狀態A的模擬運行過程中取樣的平均值。實際應用中，我們通常需要對狀態A進行正常模擬，而每當接受了新的配置時，也計算狀態B的能量。狀態A和狀態B之間的差異可以涉及到原子的類型或幾何結構，前者是在模擬一個分子轉變至另一個分子的過程，而後者則可能是沿著一個或多個反應坐標獲取自由能地圖。
自由能地圖又被稱為平均力勢（Potential of Mean Force, PMF）。然而，自由能擾動計算的有效性在於狀態之間的差異必須足夠小，因此通常需要將擾動劃分為一系列較小的“窗口”，這些窗口可以獨立計算。由於不需要在不同窗口間持續通信，這個過程可以簡單地進行並行處理，使每個窗口能在不同的CPU上運行，形成一種名為“輕鬆並行”（embarrassingly parallel）的方法。
應用
自由能擾動計算已被廣泛用於研究宿主—客體的結合能量學、pKa預測、溶劑對反應的影響以及酶反應等。其它應用還包括在藥物發現中的配體虛擬篩選、計算突變學研究和抗體親和力進化等。對於某些反應的研究，往往需要引入一種量子機械（QM）表示法，因為用於FEP模擬的分子力學（MM）力場無法處理鍵的斷裂。在這種情況下，量子/分子混合（QM/MM）方法結合了量子計算和分子計算的優點。
此外，傘型取樣（Umbrella Sampling）是另一種自由能計算技術，通常用於計算涉及“位置”坐標的自由能變化，而非“化學”坐標，儘管在某種程度上也可用於化學轉變，當“化學”坐標視為一個動態變數時（如Kong和Brooks的Lambda動力學方法）。另一種用於計算化學空間中平均力勢的替代方法是熱力學積分法，而班尼特接受比率法則被認為更為高效。對自由能擾動法的改編，也存在試圖將自由能變化分配至化學結構的子部分的研究。
軟件
隨著技術的發展，幾款軟件包也被建立，以幫助進行自由能擾動計算。以下是一些最常見的程序列表：
- Flare
- FEP
- FEP+
- AMBER
- BOSS
- CHARMM
- Desmond
- GROMACS
- MacroModel
- MOLARIS
- NAMD
- Tinker
- Q
- QUELO
在量子計算與經典計算的交替應用中，自由能擾動可讓我們更深入理解化學反應及其背後的物理意義。春江水暖鴨先知，掌握這些方法的學者們是否能揭開更多微觀世界的奧秘呢？
