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探尋YAP1的神奇結構：這個轉錄共調節因子有什麼獨特的模塊設計？
YAP1（Yes-associated protein 1），也稱為YAP或YAP65，是一種轉錄共調節因子，促進涉及細胞增殖的基因轉錄並抑制細胞凋亡基因的表達。YAP1是Hippo信號通路中的一個組成部分，該通路調節器官大小、再生和腫瘤形成。它最初因與Yes和Src蛋白酪氨酸激酶的SH3結合域相互作用而被識別。
YAP1被認為是一種強效的癌基因，並在多種人類癌症中表現增加。
結構
YAP1基因的克隆促進了模塊化蛋白質結構的識別，特別是一個稱為WW結構域的區域。最初識別了兩個YAP1基因產品的剪接異構體，分別命名為YAP1-1和YAP1-2，兩者的區別在於YAP1-2多了一段編碼38個氨基酸的WW結構域。除了WW結構域外，YAP1的模塊化結構還包含位於氨基端的富脯氨酸區，接下來是TEAD轉錄因子相互作用域（TID）。在YAP1-1異構體中存在單一WW結構域，而YAP1-2異構體則擁有兩個WW結構域，隨後是SH3結合基序（SH3-BM）。在SH3-BM之後，依次是轉激活結構域（TAD）和PDZ結構域結合基序（PDZ-BM）。
功能
YAP1是一種轉錄共激活因子，其增殖和癌基因活性主要來自於與TEAD家族轉錄因子的相互作用，這些因子能夠上調促進細胞生長的基因並抑制凋亡。YAP1的幾個功能夥伴被識別，包括RUNX、SMADs、p73、ErbB4、TP53BP2、LATS1/2、PTPN14、AMOTs以及ZO1/2。YAP1及其密切的同源蛋白TAZ（WWTR1）是Hippo腫瘤抑制通路的主要效應因子。
當Hippo通路被激活時，YAP1和TAZ在一個絲氨酸殘基上被磷酸化，然後被14-3-3蛋白封閉在細胞質中。
當Hippo通路未激活時，YAP1/TAZ進入細胞核並調節基因表達。據報導，YAP1調節的基因包括Birc2、Birc5、結締組織生長因子（CTGF）、氨基酸調節素（AREG）、Cyr61、Hoxa1和Hoxc13。YAP/TAZ也被證明作為剛度感測器，獨立於Hippo信號通路調節機械轉導。
調控
生化調控
從生化層面來看，YAP參與並受Hippo信號通路調節，這條由酶激酶級聯反應組成的信號通路導致YAP和TAZ的「失活」。在此信號級聯中，TAO激酶磷酸化Ste20樣激酶MST1/2的激活環（Thr183對於MST1和Thr180對於MST2）。活性MST1/2然後磷酸化SAV1和MOB1A/B，這些是協助招募和磷酸化LATS1/2的支架蛋白。LATS1/2同樣可被兩組MAP4K磷酸化。LATS1/2再磷酸化YAP和TAZ，使它們與14-3-3結合，導致YAP和TAZ在細胞質中的被封閉。
機械轉導
此外，YAP受機械線索的調節，如細胞外基質（ECM）的剛度、應變、剪切應力或粘附面積，這些過程依賴於細胞骨架的完整性。這些機械誘導的定位現象被認為是由於核扁平化引起的孔隙大小變化、機械敏感核膜離子通道、機械蛋白穩定性等多種因素引起的。這些機械因素也已被鏈接到某些癌細胞，通過核軟化和更高的ECM剛度來影響它們的行為。
癌細胞的核軟化表型促進核的扁平化，導致YAP的定位，這可以解釋其在癌細胞中的過表達及促進增殖的作用。
臨床意義
癌症
YAP/TAZ介導的轉錄活性失調與異常細胞增長的發展相關，YAP和TAZ的超激活在許多癌症中都有觀察到。因此，YAP1被認為是抗癌療法的一個潛在靶標。YAP被識別為原癌基因，但在不同的細胞環境下也可能充當腫瘤抑制因子。
作為藥物靶向
YAP1癌基因成為新癌症藥物開發的靶標。已知某些小化合物可破壞YAP1-TEAD復合物或阻斷WW結構域的結合功能。這些小分子代表了潛在的母體化合物，用於開發治療擁有增強或過度表達的YAP癌基因的癌症患者的療法。
神經保護
Hippo/YAP信號通路可能通過減輕腦缺血/再灌注損傷後的血腦屏障破壞來發揮神經保護作用。
突變
在兩個具有主要眼部畸形的家庭中已識別到YAP1基因的異質性功能缺失突變，這些突變伴隨著或不伴隨著額外的外眼特徵，如聽力喪失、唇腭裂、智力障礙和腎病。
在YAP1的模塊設計中，這些獨特的結構特徵如何影響其關鍵生物功能和潛在的臨床應用？
