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YAP1與Hippo信號通路：它如何決定細胞的生死和增長？
YAP1（yes-associated protein 1）是一種轉錄共調節因子，因其促進細胞增長以及抑制凋亡基因的轉錄而受到關注。作為Hippo信號通路中的核心成分，YAP1在調節器官大小、再生和腫瘤形成等生物過程中扮演重要角色。這篇文章將深入探討YAP1的結構與功能，並探討它如何在細胞生命週期中發揮關鍵作用。
YAP1的結構
YAP1基因的克隆使科學家們識別出一個叫做WW結構域的模塊化蛋白域。最初，YAP1基因產物的兩種剪接異構型被識別出，分別命名為YAP1-1和YAP1-2。這兩者之間的差異在於YAP1-2多了38個氨基酸，這些氨基酸編碼了WW結構域。
此外，YAP1的模塊化結構還包含一個富含脯氨酸的區域，接著是與TEAD轉錄因子相互作用的TID區域。隨後是單個WW結構域（YAP1-1的特徵）或兩個WW結構域（YAP1-2的特徵），再後面是SH3-BM和TAD。
YAP1的功能
作為一個轉錄共激活因子，YAP1的增殖和致癌活性主要是通過與TEAD家族轉錄因子的結合來驅動的。這些轉錄因子上調促進細胞增長的基因並抑制凋亡。YAP1還與多種功能合作夥伴發揮作用，包括RUNX、SMADs、TP53BP2等。
在Hippo腫瘤抑制信號通路中，YAP1和它的近親TAZ是主要的效應子。當信號通路被激活時，YAP1和TAZ會在一個酪氨酸殘基上被磷酸化，從而被14-3-3蛋白隔離在細胞質中。相反，當Hippo信號未被激活時，YAP1和TAZ則進入細胞核並調控基因表達。
YAP1的調控
生化調控
在生化層面，YAP1作為Hippo信號通路的組成部分，受到激酶級聯反應的調控。這一反應引發一系列磷酸化事件，最終導致YAP1與TAZ被抑制並排除在細胞核外。
機械調控
YAP1的定位同樣受到機械信號的影響，包括細胞外基質的剛度和細胞表面積等，這些都與細胞骨架的完整性密切相關。這些機械因素與癌細胞的行為有關，可能促成YAP1在腫瘤細胞中的高表達和增殖。
臨床意義
癌症
YAP1的轉錄活性失調與異常細胞增長及癌症發展密切相關。由於YAP1在多種癌症中表現過高，因此成為潛在的治療目標。然而，根據細胞的不同環境，YAP1亦可以充當腫瘤抑制因子。
作為藥物靶點
YAP1作為大型藥物開發的目標，研究者已發現一些小分子可以干擾YAP1與TEAD的結合或抑制WW結構域的作用。這些小分子為治療攜帶高表達或擴增YAP1癌患者的潛在療法提供了線索。
神經保護
Hippo/YAP信號通路也可能通過減少腦血-腦屏障在缺血/再灌注損傷中的破壞發揮神經保護作用。
突變
在一些家族中發現了YAP1基因的半合子功能缺失突變，這些家庭成員出現了重大眼部畸形且可能伴隨耳聾、唇腭裂、智力障礙及腎病等其他特徵。
隨著科學的進展，YAP1及其在Hippo信號通道中的角色也日益成為研究的熱點，未來或許將出現更多針對YAP1的治療革新，這是否會引領新的抗癌方式呢？
