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面對基因損傷：DNA如何利用同源重組修復交聯？
在生物學的世界中，DNA的狀態與健康密切相關。DNA複製壓力是指細胞基因組暴露於各種壓力下的狀態，而這種壓力通常出現在DNA複製過程中，並可能導致複製叉的停滯。造成複製壓力的原因有很多，包括錯誤插入的核糖核苷酸、異常的DNA結構，甚至是複製和轉錄之間的衝突。
常見的誘因還包括關鍵複製因子的不足，並且過度表達或持續活化的癌基因也可能導致基因組的不穩定。
ATM（自動修復基因）和ATR（腺苷酸酰化酶）是兩種可以幫助緩解複製壓力的蛋白質。這些蛋白质在DNA損傷時被招募和激活。當這些調控蛋白無法穩定複製叉時，它會崩潰，然後啟動對受損DNA末端的修復過程。
複製叉的結構及其功能
複製叉是由一組蛋白質組成，這些蛋白質影響DNA複製的活動。要使複製叉停滯，細胞必須擁有一定數量的停滯叉以及停止的長度。當解旋酶和聚合酶的活動停止時，複製叉會特別地暫停。在這種情況下，叉保護複合物（FPC）會被招募，以幫助維持這個聯結。
除了暫停與維持叉結構，蛋白質磷酸化也可以生成信號級聯反應以重新啟動複製。FPC中的蛋白質Mrc1通過與信號通路中的激酶互作來傳遞檢查點信號。當這些激酶的功能受到損害時，就會產生過量的單鏈DNA，這對於重新啟動複製是必要的。
移除複製阻礙
DNA鏈間交聯（ICLs）會通過阻礙複製叉的進展來引起複製壓力，導致DNA鏈的分離失敗及複製叉的停滯。對ICLs的修復可以通過連續切割和同源重組進行。在脊椎動物細胞中，含有ICL的染色質模板的複製會觸發超過90種DNA修復和基因組維護因子的招募。
在對停滯複製叉所招募的蛋白質進行分析後，發現了一組特定的DNA修復因子參與了複製壓力反應。其中，SLF1和SLF2被發現能夠將SMC5/6 DNA修復複合物與RAD18物理連接。
與複製相關的修復機制
以與複製纖維機構協同的方式進行有損DNA處理的機制被視為與複製相關的修復範例。在修復DNA鏈間交聯的同時，還可以招募多重DNA修復過程，這取決於損壞的性質與位置。這些修復過程包括：移除錯誤插入的堆垛、去除錯誤插入的核糖核苷酸、去除阻礙複製聚合酶的損壞堆垛等。
單鏈斷裂修復的重要性
單鏈斷裂是內源性DNA損壞中最常見的形式之一。當引導鏈的缺口導致複製叉崩潰時，會生成經過去屑處理的單端雙鏈斷裂，這可以透過同源重組進行修復。
造成複製壓力的因素
複製壓力的產生來自各種內源性和外源性壓力，這些壓力經常會影響基因組。這些壓力不僅包括DNA損傷，還包括過度壓縮的染色體結構（導致複製機構無法進入）以及癌基因的過度表達。這些情況會增加基因組的不穩定性，並且與癌症及衰老有關。
在癌症中的應用
正常的複製壓力在低到中度時會促進基因組不穩定，這可能導致腫瘤的形成。但高水平的複製壓力卻能夠殺死癌細胞。研究表明，當檢查點失去功能後，複製壓力會增加，這使得癌細胞在進入有絲分裂階段時，DNA複製可能不完全或不正確，最終導致細胞死亡。
此外，有研究考察了複製壓力對APOBEC3B活性的影響，這是一種能在各類癌症中突變癌基因組的酶。結果顯示，削弱癌基因的訊號或加強DNA複製壓力可以改變致癌潛能，且有潛在的治療應用價值。
這些發現突顯了DNA修復過程的重要性，面對不斷威脅的基因組，這些修復機制是否能為我們提供解決方案？
