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隱藏在細胞內的復原機制：ATM和ATR如何拯救複製叉？
在細胞的生命中，DNA的複製是一個至關重要的過程。然而，有時這一過程會受到各種應激因素的影響，導致所謂的DNA複製壓力。這種狀態可能引起複製叉的停滯，進而威脅到基因組的穩定性。面對這些挑戰，ATM和ATR這兩種蛋白質以其獨特的機制果斷地挺身而出，幫助細胞從壓力中恢復過來。
DNA複製壓力的出現與多種因素有關，包括：錯誤插入的核糖核苷酸、不尋常的DNA結構、複製和轉錄之間的衝突等。
複製叉的建立與維持涉及多種蛋白，當複製過程中發生停滯時，細胞需要隨之聯合一系列反應來解決。此時，DNA複製叉的穩定性對整個細胞的生存至關重要。不幸的是，若ATM和ATR未能有效運作，複製叉可能會崩潰，隨之而來的將是DNA損傷。
ATM與ATR的角色
ATM和ATR是兩種關鍵的激酶，主要在DNA損傷情況下被招募和激活。當複製叉遭遇到壓力時，這些蛋白質的作用是穩定已經停滯的複製叉，從而啟動一系列的修復機制。這一過程中，若出現激酶失調，將導致 ssDNA 的過量產生，進而幫助複製的重新啟動。
複製叉的暫停與重啟
複製叉的暫停不僅僅是結構的維持，還涉及一系列信號的傳遞過程。這其中，Mrc1 這一蛋白在進行檢查點信號傳遞中，透過與激酶互動來傳遞信號。當這些激酶存在問題時，複製叉將會面臨崩潰的風險。
當複製叉受到阻止時，DNA鏈的分離將會失敗，這時需要進行修復以確保後續的DNA合成不被影響。
去除複製障礙
DNA的交叉連接（ICLs）是造成複製壓力的一大元兇，因為它們會阻止複製叉的前進。這種阻力使得DNA鏈的分離失敗，進而導致複製叉的停滯。然而，ICLs的修復可以通過一系列的切割及同源重組來實現。在脊椎動物細胞中，這一過程需要招募超過90個DNA修復和基因組維護因子，以進行有效的修復。
與複製同步的修復
當前的研究指出，處理受損DNA的機制應與複製裝置（replisome）協同工作，保證複製叉的連續進行。這些重建機制包括移除錯誤插入的碱基、氧化或甲基化的損壞碱基、以及移除雙鏈斷裂等。這些修復途徑能夠保護停止的複製叉不被降解，並允許故障叉的重啟。
DNA損傷的來源
DNA複製壓力的來源五花八門，可能來自內源性或外源性因素，包括DNA損傷、過度的染色質聚合，以及難以復制的基因組結構等。這些壓力最終會導致基因組的不穩定性，增加癌症發生的風險。
癌症中的應用
雖然正常的複製壓力程度為低或中等，並可導致基因組不穩定性，進而引發腫瘤進展，但當這一壓力達到較高水平時，卻可能有效地殺死癌細胞。一些研究表明，透過引發高水平的複製壓力，可誘導癌細胞的死亡。
有鑒於此，若能更深入地研究ATM和ATR如何拯救沒有進行修復的細胞，未來的癌症治療又會帶來哪些突破呢？
