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從第一代到第三代：ALK抑制劑如何演變以對抗癌症？
在現代醫學中，癌症的治療手段不斷在變化與發展。尤其是在針對各種基因突變驅動的腫瘤中，ALK抑制劑展現了顯著的效果。這些藥物專門針對具有異常淋巴瘤激酶（ALK）變異的腫瘤，如EML4-ALK易位等。作為一類酪氨酸激酶抑制劑，ALK抑制劑透過抑制異常增生的腫瘤細胞的相關蛋白來發揮作用。
ALK抑制劑的所有現行批准版本皆透過結合異常ALK蛋白的ATP口袋進行作用，從而阻止其能量獲取並使其失活。
到2020年為止，ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）中已發現超過92種融合伴侶，儘管大多數ALK重排的NSCLC仍以EML4-ALK融合為主。每種融合伴侶可能會有多個變異，取決於兩個基因融合的位置，這對腫瘤的反應和患者的預後可能有重大影響。
已批准的抑制劑
第一代
第一代的ALK抑制劑為克唑替尼（Crizotinib），它於2011年8月獲得美國FDA批准，專為ALK陽性NSCLC而設。當時，克唑替尼原本是被Pfizer用於開發作為c-MET抑制劑，但其對ALK的療效逐步顯現，因此Pfizer將重點轉向這一應用，並在四年後獲得完整批准。在三期臨床試驗PROFILE 1007中，克唑替尼顯著改善了患者的腫瘤穩定化或縮小率，達到90%的效果。
克唑替尼雖然在療效上表現優秀，卻常因其低穿透力和不理想的專一性而在一年內引發抗藥性，其進展常見於腦部。
第二代
隨著一代藥物的成功，迫切需要研發第二代抑制劑，以改善穿透力及針對抗藥性突變的能力。諾華的賽瑞替尼（Ceritinib）於2014年4月獲得FDA批准，顯示出良好的腦部穿透性和顯著的無進展生存期優勢。2015年12月，羅氏的阿雷替尼（Alectinib）也受到批准，特別是在克唑替尼治療後出現進展的患者中，最終於2017年成為第一線治療選擇。與賽瑞替尼類似，它的腦部穿透性和療效都取得了令人滿意的結果。
此外，Ariad和武田的布加替尼（Brigatinib）於2017年4月獲得批准，並且對某些抗藥性突變也表現出活性。
第三代
2018年，Pfizer的洛拉替尼（Lorlatinib）成為第一個第三代抑制劑，專為那些在一代或二代抑制劑後又出現進展的患者設計。其巨環結構專門針對各種難治性抗藥性突變，然而腫瘤最終仍可能發展出抗藥性，通常是透過複合突變或啟動替代路徑等機制。
臨床試驗
目前，還有一些新型ALK抑制劑正在進行臨床試驗，如Ensartinib和Entrectinib等，它們有望推動ALK陽性腫瘤的治療進一步前進。
這些藥物不僅針對ALK變異，同時也在其他路徑如EGFR和HER2上進行濫用，展現了多重治療潛力。
研究中的聯合療法
面對癌細胞的抗藥性，如今的研究正在尋求多種联合療法。例如何MEK途徑的抑制、抗EGFR/HER2途徑及抗VEGF療法等，都顯示出良好的療效。
例如，抗VEGF抗體及ALK抑制劑的聯合使用，可以通過正常化腫瘤周圍的大血管結構來阻止腫瘤增長。
隨著對ALK抑制劑的研究不斷深化，如何更有效地對抗癌症並延長患者的生存期已成為當前治療的焦點。這些藥物的演變不單是治療手段的改進，同時也在挑戰我們對腫瘤抗藥性及其發展的理解。我們是否能在日益演進的治療中找到真正徹底的解決方案呢?
