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如何透過EML4-ALK融合基因改變肺癌的治療方式？
隨著對於肺癌 Molecular Biology 的深入研究，科學家們發現了 EML4-ALK 融合基因的形成，這一發現徹底改變了肺腺癌的治療方式。這種融合基因的存在，使得標靶療法成為可能，進而提供了一種全新的治療選擇。
ALK 抑制劑是一類抗癌藥物，專門作用於帶有不同變異的 anaplastic lymphoma kinase (ALK) 的腫瘤中，如 EML4-ALK 融合。
ALK 抑制劑作為酪胺酸激酶抑制劑，通過阻斷肿瘤細胞中異常生長的蛋白質來發揮抗癌作用。當前批准的 ALK 抑制劑均通過與異常 ALK 蛋白的 ATP 口袋結合，從而阻止其獲取能量並使其失活。根據最新的統計，大多數 ALK 重排的非小細胞肺癌 (NSCLC) 都存在 EML4-ALK 融合基因，並且截至 2020 年，已有超過 92 種融合夥伴在 ALK+ NSCLC 中被發現。
已批准的 ALK 抑制劑
第一代 ALK 抑制劑
艾克瑞膦 (Crizotinib) 是第一個於 2011 年獲得 FDA 批准的 ALK 抑制劑，起初是針對 c-MET 的潛在抑制劑。隨著對 ALK 轉位作用的認識加深，這一藥物轉向了 ALK 的治療方向。臨床 III 階段試驗 (PROFILE 1007)表明，該藥在與化療的比較中顯示了良好的腫瘤穩定或縮小的效果。
儘管艾克瑞膦顯示出良好的療效，但由於其在大腦中的穿透力不足，腫瘤多數在一年內會對其產生抗藥性。
第二代 ALK 抑制劑
鵝卵石 (Ceritinib) 和艾替尼 (Alectinib) 是後續批准的第二代藥物，這些藥物在臨床試驗中顯示出更好的大腦穿透力和更高的反應率。尤其在對第一代的艾克瑞膦產生抗藥性的患者中，這些藥物顯現出明顯的療效，並在 FDA 獲得了更高的標準認可。
第三代 ALK 抑制劑
2018 年，洛拉替尼 (Lorlatinib) 獲得了 FDA 批准，成為第三代的 ALK 抑制劑。此藥物的設計旨在針對某些抗藥性變異進行治療，但仍有腫瘤可通過各種機制進一步發展抗藥性。
臨床試驗中的 ALK 抑制劑
除了已獲得批准的 ALK 抑制劑，市場上也有多個候選藥物正在參與臨床試驗，包括 Ensartinib、Entrectinib 等等，它們都是針對 ALK 重排的髮現而進行的治療研究，以期找到更有效的療法。
結合療法的探索
雖然目前的 ALK 抑制劑顯示出顯著的療效，但隨著時間的推移，大多數患者最終都會出現抗藥性。科學家們正在探索結合其他藥物接受 ALK 抑制劑的方案，如 MEK、EGFR/HER2及抗 VEGF 等方案，其中 MEK 通路已被證實對腫瘤存活至關重要。
目前有多項臨床試驗正在探索關於 ALK 抑制劑與 MEK 抑制劑的結合方式，以延遲抗藥性的發生。
艾克瑞膦、鵝卵石及艾替尼等治療方案的研究，使得 EML4-ALK 融合基因的肺癌患者在疾病的治療上有了轉機。一方面，這一類药物為患者提供了新的希望，另一方面，還對理解癌細胞抗藥性的形成和改變提供了全新的觀點和研究方向。在未來，隨著新藥物的上市及臨床試驗的進展，治療肺癌的方式將如何改變？
