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細菌如何在宿主內生存？揭開內吞和分泌路徑的神秘面紗！
在微觀世界裡，細菌與宿主之間的交互作用充滿了複雜性與挑戰。致病細菌為了在宿主內生存，會分泌一系列被稱為「效應蛋白」的蛋白質，主要透過三種不同的分泌系統：第三型分泌系統(T3SS)、第四型分泌系統(T4SS)以及第六型分泌系統(T6SS)。這些效應蛋白不僅幫助細菌入侵宿主組織，還能抑制宿主的免疫反應，為細菌的存活提供必要的支持。
一些細菌僅注入少量效應蛋白，而另一些則可能注入數十甚至數百種。
例如，引起瘟疫的細菌(如 Yersinia pestis) 若失去 T3SS，其致病性會徹底消失，即使直接進入血液中也是如此。在此過程中，格蘭陰性微生物還可能利用細菌外膜囊泡，通過膜囊泡運輸途徑轉運效應蛋白和致病因子，藉此改變環境或攻擊目標細胞，例如在宿主與病原體的接口處。
效應蛋白的多樣性
許多致病細菌已知具有分泌效應蛋白，但對於大多數物種而言，具體數量依然未知。隨著病原體基因組的測序完成，可以根據蛋白序列相似性預測效應蛋白，但這種預測並不總是準確。此外，對於預測出的效應蛋白是否真正被分泌到宿主細胞內的實驗證明也相當困難，因為每種效應蛋白的含量通常非常微小。
例如，Tobe 等(2006)為致病性 E. coli 預測了超過 60 種效應蛋白，但僅能證明其中39種能夠被分泌到人類 Caco-2 細胞中。
即便在同一細菌物種內，不同的菌株往往也具有不同的效應蛋白庫。例如，植物病原細菌 Pseudomonas syringae 在一個菌株中發現了14種效應蛋白，但在多個不同的菌株中則發現了超過150種效應蛋白。
作用機制
鑑於效應蛋白的多樣性，它們對細胞內的各種過程有著不同的影響。一些致病性 E. coli、Shigella、Salmonella 和 Yersinia 的 T3SS 效應蛋白可以調控細胞骨架的動態，幫助細菌自身的附著或入侵，阻止吞噬作用，調節細胞凋亡途徑，並操控宿主的免疫反應。
例如，吞噬細胞能辨識並「吞食」細菌，但 Yersinia 通過轉運效應蛋白來抑制細胞骨架的排列，從而阻礙吞噬作用。
在內吞過程中，某些細菌如 Salmonella 和 Shigella 則進入宿主細胞並生存。Salmonella 會操控內體溶酶體通路，創建一個稱為 Salmonella 含有的空泡(SCV)，而這對其內部存活至關重要。隨著 SCV 的成熟，它們會移動至微管組織中心(MTOC)，並依賴 T3SS 效應蛋白 SseF 和 SseG 產生 Salmonella 引發的絲狀結構(Sif)。相對而言，Shigella 則通過 T3SS 效應蛋白 IpaB 和 C 的作用迅速溶解其空泡。
免疫逃逸
許多致病細菌也開發出來的機制以避免宿主的免疫反應。以 EPEC/EHEC 為例，其效應蛋白 EspG 能夠降低白介素-8(IL-8)的分泌，從而影響宿主的免疫系統。EspG 作為 Rab GTP 酶激活蛋白 (Rab-GAP) 的功能，會使 Rab-GTP 酶陷入不活躍的 GDP 結合狀態，進而減少內質網—高基氏體運輸的過程。
此外，致病細菌還具備阻止宿主細胞凋亡的能力，進而維持其生存環境。
例如，EPEC/EHEC 的效應蛋白 NleH 和 NleF 會阻止細胞凋亡，Shigella 效應蛋白 IpgD 和 OspG 則通過磷酸化並穩定 MDM2 蛋白來阻止凋亡。Salmonella 則通過依賴效應蛋白 AvrA 和 SopB 的方式來抑制宿主細胞凋亡及激活生存信號。
免疫反應的影響
人類細胞能夠辨識病原體相關分子模式(PAMPs)，當細菌與這些受體結合時，會啟動信號轉導路徑如 NF-kB 和 MAPK 通路，這會導致細胞釋放細胞激素及調節免疫反應的因子。許多細菌效應蛋白會影響 NF-kB 的信號傳遞。例如，EPEC/EHEC 的效應蛋白 NleE、NleB、NleC、NleH 和 Tir 是免疫抑制效應蛋白，主要針對 NF-kB 信號通路中的蛋白。
NleC 被證實能夠切割 NF-kB p65 對，進而抑制 IL-8 的產生。
隨著對細菌效應蛋白研究的深入，科學家們也為其提出了許多相關的資料庫與在線資源，以協助進行細菌效應蛋白的預測和功能分析。
隨著這些微觀過程的逐步揭示，我們不禁思考：在這場宿主與病原體的長期博弈中，人類又該如何持續提升我們的防衛機制，以應對未來可能出現的致病挑戰呢？
