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一個小小的信號，如何決定蛋白質的命運？探索核定位信號的奇妙機制！
在生物體內，蛋白質的功能往往取決於它們所在的細胞位置。這就是為何核定位信號（NLS）這一小小的氨基酸序列，能在細胞核的進入中發揮如此重要的角色。這些信號有如標籤，指引蛋白質通過核膜進入細胞核，進行關鍵的生物過程，如DNA複製與RNA轉錄。
NLS通常由一或數個短的正電荷氨基酸組成，如賴氨酸或精氨酸，這些藉由暴露在蛋白質表面來標記特定的蛋白質。
核定位信號可以分為經典型與非經典型兩大類。經典型NLS又可進一步分為單一型（monopartite）和雙節型（bipartite）。單一型NLS表示信號形成的正電氨基酸片段是相連的，而雙節型則含有一段短的間隔序列，將兩組正電氨基酸片段分開。首個被發現的NLS是SV40大的T抗原中的序列PKKKRKV，這是單一型NLS的典範。
相對於經典型NLS，許多其他類型的非經典NLS，如hnRNP A1的酸性M9區域、酵母轉錄抑制因子Matα2中的KIPIK序列，則會直接被特定的進口素（importin）的受體辨識，而無需進口素α（importin α）。
Lee等人最近提出了一類新型的NLS，稱為PY-NLS，因其氨基酸配對中的脯氨酸（proline）與酪氨酸（tyrosine）而得名，這使得蛋白質能夠結合到進口素β2，然後再將其轉移進入核內。
核定位信號的發現
核膜是真核細胞的特徵，將細胞的DNA與細胞質中的蛋白質生產過程隔開。因此，必要進入細胞核的蛋白質必須透過明確的機制被引導進入。1952年，約翰·戈達（John Gurdon）進行了直接實驗，顯示純化的核蛋白在青蛙卵母細胞的細胞質中被微注射後會聚集到核內。
戈達的研究引發了一系列與核重編程相關的研究，這也與幹細胞研究息息相關。研究人員發現，卵母細胞中的核膜含有數百萬個孔道（pore complexes），這些孔道能允許多種分子如胰島素、牛血清白蛋白等進入核內，最初認為這些孔道可自由通行。然而，1982年Dingwall與Laskey的研究顯示，這一觀點並不正確，他們發現蛋白質進入核內實際上是透過特定的運輸機制作為調節。
1984年，科學家成功辨識出SV40大T抗原中的NLS，並找到了以正電荷氨基酸為基礎的雙節型NLS的結構，這也證明了核美元神經胞結構的技術。
核進口的機制
蛋白質透過核膜進入細胞核的過程是相當精密的。核膜由內外兩層膜組成，這些膜在多個位置相連，形成通道，讓細胞質與核質之間進行物質的交換。當一個與NLS結合的蛋白質被翻譯後，會強烈地與進口素結合，兩者形成複合體並進入核孔。在這個時候，Ran-GTP會與這個進口素-蛋白質複合體結合，這種結合會使得進口素對蛋白質的親和力下降，從而釋放出蛋白質。
隨著Ran-GTP和進口素複合體返回細胞核，細胞質中的GTP酶活性蛋白會將Ran-GTP水解為Ran-GDP，這導致Ran的構象變化，最終使其與進口素的親和力減弱。在新近的研究中，這樣的核進口機制不僅被確認，還揭示了許多涉及的生物分子，如GTP酶Ran和進口素家族等。
制約進口素和Ran-GTP進入與核質的通道結合，核內的Guanine核苷酸交換因子則再次將GDP的換回為GTP，以循環使用。
以上過程顯示了核定位信號與蛋白質命運之間密切的關係，無論是進口還是出口，這個小小的信號卻承載著生命活動的重大角色。對於未來的研究，我們不禁想問，這些精細的運輸機制將如何影響我們對疾病治療的理解與發現呢？
