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基因中突如其來的停止信號，究竟有多可怕？
在基因學中，無意義突變是一種點突變，會導致DNA序列中出現無意義密碼子，從而在轉錄的mRNA中形成過早的停止密碼子，導致合成的蛋白質產品不完整且可能失去功能。雖然無意義突變通常被認為是有害的，但其功能效應取決於多個因素，例如停止密碼子在編碼DNA中的位置。
例如，無意義突變的影響取決於該突變與原始停止密碼子的相對距離，以及對蛋白功能子結構的影響程度。
大約10%的面對遺傳疾病的患者都涉及到無意義突變。這些突變可能引發多種疾病，包括杜氏肌營養不良症、囊性纖維化、脊髓性肌萎縮症、癌症、代謝疾病及神經系統疾病。不同基因和組織中的無意義突變發生率各異，但每個擁有無意義突變的患者肥料基因沉默都會出現。
無意義突變的簡單示例
舉個例子，假設我們有以下的DNA序列：
DNA: 5′—ATG ACT CAC CGA GCG CGA AGC TGA—3′
mRNA: 5′—AUG ACU CAC CGA GCG CGA AGC UGA—3′
Protein: N—Met Thr His Arg Ala Arg Ser Stop—C
如上所示，這段DNA序列最終轉錄成mRNA，再翻譯為氨基酸序列，而最終的停止密碼子意味著翻譯在此中止。
無意義突變的可能結果
有害的無意義突變
有害結果是最常見的無意義突變結果，這類突變會降低有機體的整體適應性和生殖成功率。無意義突變可能導致編碼蛋白質的基因出現結構或功能缺陷，對細胞生物學造成干擾。這有可能對生存產生負面影響。
中性的無意義突變
當無意義突變的影響不明顯時，我們稱之為中性突變。這表示該突變未能引起生物體的顯著變化。
例如，若突變發生在原始停止密碼子之前，其影響可能不大，因為該氨基酸的變化並未對整體結構或功能造成影響。
有益的無意義突變
有益的無意義突變非常罕見，這類突變能提高有機體的整體適應性和生殖成功率。雖然由於提前引入停止密碼子而帶來的效益不容易出現，但在某些情況下，無意義突變可能會減少有害蛋白質的功能，使健康獲得改善。
抑制無意義突變的方法
無意義介導的mRNA降解
許多有機體都會啟用無意義介導的mRNA降解途徑，這意味著攜帶無意義突變的mRNA在翻譯成非功能性多肽之前會被降解。
tRNA的抑制作用
另一種抑制無意義突變影響的方法是通過改變閱讀mRNA的tRNA來實現。這些tRNA稱為抑制tRNA，能夠進行靈活配對來識別無意義停止密碼子，從而繼續翻譯蛋白質。
與疾病相關的常見無意義突變
無意義突變約占單核苷酸替換的20%，這些突變通常導致全長蛋白質的量減少。許多與無意義突變相關的疾病包括囊性纖維化、β-地中海貧血以及Hurler綜合徵等。
例如，Cystic fibrosis的G542X突變就是由無意義突變引起的。這些突變對組織或器官系統的功能造成影響，導致各種疾病的產生。
針對無意義突變疾病的治療策略
針對無意義突變引起的疾病，研究者們正在開發旨在模擬野生型功能的療法和方法，其中包括降低NMD的效率、促進翻譯過程中的停止密碼子讀取等。多種治療方法，像是合成抑制tRNA和CRISPR-Cas9的單核苷酸替換法，已在動物模型中顯示出潛力。
然而目前市面上已批准的藥物如ataluren（Translarna）對某些疾病如杜氏肌營養不良症的療效已被確認，但其對囊性纖維化的臨床試驗尚未達到主要終點。
無意義突變帶來的後果與潛在的治療方法引發我們深思：在我們的基因中，究竟有多少潛在的變異會影響我們的健康與未來呢？
