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環繞bHLH的生物奇蹟：這些轉錄因子如何調控我們的生物鐘？
基本螺旋環-螺旋（bHLH）是蛋白質的一種結構基序，構成了最大型的合二為一轉錄因子家族之一。這裡的「基本」並不指其複雜程度，而是指這些轉錄因子含有一些基本氨基酸殘基，有助於與DNA結合。bHLH轉錄因子在生物發展和細胞活動中扮演著重要角色，特別是BMAL1-Clock（也稱為ARNTL）作為分子生物鐘中的核心轉錄復合物。在癌症研究中，像c-Myc和HIF-1等基因因其對細胞生長和代謝的影響也被廣泛關注。
結構
bHLH結構的特徵是由兩條α-螺旋通過一個環連接而成。轉錄因子（包括這種型別）通常是二聚體形式，其中一條螺旋包含基本氨基酸殘基，以促進DNA結合。其中一條螺旋相對較小，靈活的環能夠使其摺疊及與另一條螺旋緊密結合。較大的螺旋通常包含DNA結合區域。bHLH蛋白通常與共識序列E-box（CANNTG）結合，而典型的E-box是CACGTG（互為反向的序列）。不過，一些bHLH轉錄因子，特別是bHLH-PAS家族的成員，則會結合相似的非互為反向序列。bHLH轉錄因子可進行同二聚或異二聚，形成各種各樣的二聚體，每一種都有特定功能。
範例
一項系統發育分析表明，bHLH蛋白可分為六大主要組別，分別用字母A到F標記。以下是含有bHLH的轉錄因子的例子：
GROUP A
MyoD、Myf5、Beta2/NeuroD1、Scl（也稱為Tal1）、前神經bHLH基因如p-CaMKII和pSer(336)NeuroD、Neurogenins。
GROUP B
MAX、C-Myc、N-Myc、TCF4（轉錄因子4）。
GROUP C
這些蛋白質在bHLH區域後含有兩個額外的PAS區域，包括AhR、BMAL-1-CLOCK、HIF、NPAS1、NPAS3和MOP5。
GROUP D
EMC。
GROUP E
HEY1和HEY2。
GROUP F
這些蛋白包含一個額外的COE區域，包括EBF1。
調控
由於許多bHLH轉錄因子具有異二聚性，因此它們的活性通常受到亞基二聚的高度調控。一個亞基的表達或可用性經常受到控制，而另一個亞基則是持續表達的。許多已知的調控蛋白，如果蝇的extramacrochaetae蛋白，擁有螺旋–環–螺旋結構，但缺乏基本區域，無法獨立與DNA結合。它們能夠與具有bHLH結構的蛋白質形成異二聚，並使其作為轉錄因子的能力失效。
歷史回顧
1989年，Murre等人證明了各種bHLH蛋白的二聚體與一段短DNA基序（後來稱為E-box）結合。這個E-box的DNA序列為CANNTG，其中N可為任意核苷酸。1994年，Harrison和Pabo的團隊結晶了與E-box結合的bHLH蛋白，顯示平行4-螺旋束的基序使基本序列得以與E-box的主溝特定核苷酸之間互動。1994年Wharton等人識別出由一組含有PAS區域的bHLH蛋白（bHLH-PAS蛋白）所結合的非對稱E-box，包括Single-minded（Sim）和芳香烴受體。1995年，Semenza的團隊确定了缺氧誘導因子（HIF）作為一種與相關非對稱E-box結合的bHLH-PAS異二聚體。2009年，Grove、De Masi等人識別出由少數bHLH蛋白結合的嶄新短DNA基序，定義為“E-box-like序列”，其形式為CAYRMK，其中Y代表C或T，R是A或G，M是A或C，K是G或T。
人類的毛螺旋–環–螺旋DNA結合域蛋白
AHR; AHRR; ARNT; ARNT2; ARNTL; ARNTL2; ASCL1; ASCL2; ASCL3; ASCL4; ATOH1; ATOH7; ATOH8; BHLHB2; BHLHB3; BHLHB4; BHLHB5; BHLHB8; CLOCK; EPAS1; FERD3L; FIGLA; HAND1; HAND2; HES1; HES2; HES3; HES4; HES5; HES6; HES7; HEY1; HEY2; HIF1A; ID1; ID2; ID3; ID4; KIAA2018; LYL1; MASH1; MATH2; MAX; MESP1; MESP2; MIST1; MITF; MLX; MLXIP; MLXIPL; MNT; MSC; MSGN1; MXD1; MXD3; MXD4; MXI1; MYC; MYCL1; MYCL2; MYCN; MYF5; MYF6; MYOD1; MYOG; NCOA1; NCOA3; NEUROD1; NEUROD2; NEUROD4; NEUROD6; NEUROG1; NEUROG2; NEUROG3; NHLH1; NHLH2; NPAS1; NPAS2; NPAS3; NPAS4; OAF1; OLIG1; OLIG2; OLIG3; PTF1A; SCL; SCXB; SIM1; SIM2; SOHLH1; SOHLH2; SREBF1; SREBF2; TAL1; TAL2; TCF12; TCF15; TCF21; TCF3; TCF4; TCFL5; TFAP4; TFE3; TFEB; TFEC; TWIST1; TWIST2; USF1; USF2。
隨著對bHLH轉錄因子的研究深入，科學家們開始認識到這些蛋白質在調控生物鐘及基因表達的重要性。
隨著科學界對bHLH結構及其功能的探索越來越深入，我們不禁要思考，這些轉錄因子還能揭示我們生命中哪些未解之謎呢?
