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bHLH結構的神秘面紗：如何簡單的二級結構驅動基因表達？
基本螺旋-迴圈-螺旋(bHLH)是一種蛋白質結構模式，標誌著最大家族之一的轉錄因子，這種結構的“基本”並不是指其複雜性，而是其化學性質。這些轉錄因子通常擁有基本氨基酸殘基，以便於與DNA的結合。在發育和細胞活動中，bHLH轉錄因子扮演著重要的角色。例如，BMAL1-Clock(也稱為ARNTL)是分子晝夜節律的核心轉錄複合體。另一方面，像c-Myc和HIF-1這樣的基因因其對細胞生長和代謝的影響而與癌症聯繫起來。
結構
bHLH結構的特點是由兩個α螺旋通過一個迴圈連接而成。通常，這種轉錄因子是二聚的，每條螺旋都含有基本氨基酸殘基，便於與DNA結合。一條螺旋通常較小，這個迴圈的靈活性使它能夠通過折疊和壓合對另一條螺旋形成二聚體。較大的螺旋一般包含DNA結合區域。bHLH蛋白通常會與稱為E-box的共識序列結合，該序列為CANNTG。經典的E-box為CACGTG(回文序列)，然而一些bHLH轉錄因子，尤其是bHLH-PAS家族的成員，會與相關的非回文序列結合。
bHLH轉錄因子可能進行同源二聚或異源二聚，形成各種具有特定功能的二聚體。
範例
通過系統發育分析，bHLH蛋白被劃分為六個主要群體，分別用字母A至F標示。以下是一些包含bHLH的轉錄因子範例：
群體A
MyoD、Myf5、Beta2/NeuroD1、Tal1(Scl)、及其他前神經bHLH基因。
群體B
MAX、C-Myc、N-Myc、TCF4(轉錄因子4)。
群體C
此類蛋白在bHLH結構後還包含兩個附加的PAS區域，例如AhR、BMAL-1-CLOCK、HIF及NPAS家族成員。
群體D
如EMC。
群體E
HEY1與HEY2。
群體F
此類蛋白包含額外的COE區域，例如EBF1。
調控
由於許多bHLH轉錄因子呈異源二聚狀態，它們的活性往往受到亞單元二聚化的高度調控。其中一個亞單元的表達或可用性經常受到控制，而另一個亞單元則是持續表達的。許多已知的調控蛋白，如果蠅的extramacrochaetae蛋白，具有螺旋-迴圈-螺旋結構但缺乏基本區域，因而無法獨立與DNA結合。然而，它們能夠與擁有bHLH結構的蛋白質形成異源二聚，進而失去作為轉錄因子的活性。
歷史
1989年，Murre等人證明了各種bHLH蛋白的二聚體可結合稱為E-box的短DNA動機。1994年，Harrison和Pabo的團隊將bHLH蛋白與E-box結合的晶體結構進行了結晶，演示了平行的4螺旋束模式如何使基本序列定向以與E-box中的特定核苷酸相互作用。1994年，Wharton等人識別出一組受bHLH-PAS蛋白支配的不對稱E-box。1995年，Semenza的團隊識別到缺氧誘導因子(HIF)作為bHLH-PAS異源二聚體，能夠與一個相關的不對稱E-box結合。2009年，Grove、De Masi等人發現了由一些bHLH蛋白結合的新型短DNA動機，並將其定義為“E-box樣序列”。
人類的螺旋-迴圈-螺旋DNA結合域蛋白
AHR、AHRR、ARNT、ARNT2、ARNTL、ARNTL2、ASCL1、ASCL2等多種人體內具有此結構的蛋白質，展現了bHLH轉錄因子在生命中的多樣性及其潛在功能。
隨著對bHLH結構的更深入了解，未來可能會有新的發現揭示這些轉錄因子在調控基因表達中的複雜性與意義。我們是否能夠更深入探索這些結構所承載的生物學智慧呢？
