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DNA修復的守護者：NEDD8在傷害修復中的重要性是什麼？
在生命的運行過程中，DNA損傷是一個常見現象，無論是在細胞分裂、環境刺激或是日常代謝過程中，DNA都可能受到損害。這時，細胞必須迅速而有效地進行修復，以確保基因穩定性。近年來，科學家發現了一種名為NEDD8的蛋白質，在DNA傷害修復中扮演著關鍵角色。作為一種與泛素類似的蛋白質，NEDD8透過名為NEDDylation的過程，對特定蛋白質進行修飾，從而影響細胞的各種生理過程。
「NEDD8的修飾與多種生物過程息息相關，不僅僅限於DNA的修復，還涉及細胞周期的進展及細胞骨架的調控。」
NEDD8的主要功能在於與Cullins（Cullin家族蛋白）結合，這些蛋白質是泛素E3連接酶的主要成分。這些Cullins在經歷NEDDylation後，才能夠適當運作並調節泛素化過程，因此NEDD8的活化對於DNA損傷修復至關重要。
NEDD8的活化與結合過程
正如泛素和SUMO蛋白一樣，NEDD8的活化與結合過程皆需其C端進行加工。NEDD8的活化E1酶由APPBP1和UBA3兩個亞基組成，二者結合形成的異二聚體能夠在ATP依賴的反應中形成一種高能硫酯中間體，之後將活化後的NEDD8轉移給UbcH12 E2酶，最終結合到不同的底物上。當中的關鍵在於E3連接酶的存在，這也是NEDD8修飾的必要條件。
NEDD8在DNA修復中的角色
最新研究顯示，NEDD8在DNA損傷部位的積累是非常動態的過程。特別是在全球基因組修復（GGR）和核苷酸切除修復（NER）的過程中，NEDD8的修飾扮演了關鍵的角色。當細胞因紫外線照射而受到損壞時，CUL4A蛋白會被NEDD8活化，接下來進行DNA修復來去除損壞的部分。
另外，NEDD8也在雙鏈斷裂的修復過程中發揮作用。非同源末端接合（NHEJ）是修復雙鏈斷裂的主要途徑，在這一過程中，Ku70/Ku80異二聚體形成一個穩定的環結構環繞著DNA末端，然而在修復過程結束後，必須去除這個異二聚體，否則其將阻礙轉錄或複製的進行。這時，Ku異二聚體在DNA損傷以及NEDDylation依賴的情況下被泛素化，促進了Ku及其他NHEJ成分的釋放。
「DNA修復過程中的NEDD8修飾不僅是修復的開始，更是確保細胞健康的重要指標。」
NEDD8與癌症治療
隨著研究的深入，科學家們發現在癌症進展過程中，DNA修復基因的沉默可能是由於其啟動子區域的超甲基化引起的，這進一步加劇了基因不穩定性，使得癌細胞的發生風險大幅上升。在多種癌症中，有17種常見癌症顯示出DNA修復基因表現的低下，比如慢性髓性白血病等。
NEDD8的活化對於DNA修復途徑至關重要。如果NEDD8的活化受到抑制，細胞可能會因為修復能力下降而死亡，導致基因損傷的積累。這種情況在癌細胞中可能比正常細胞更為明顯，特別是當癌細胞因先前的表觀遺傳性修飾而已然存在DNA修復缺陷的情況下。已經有研究表明，Pevonedistat（MLN4924）這種抑制NEDD8活化的藥物在臨床試驗中顯示出良好的療效。
前臨床研究中的NEDD8
在小鼠的實驗中，研究顯示，Pevonedistat能夠抑制NEDD8的激活，從而防止高脂飲食引起的肥胖和相關的葡萄糖不耐受。同樣的，NEDD8也對NF-κB進行了調控，其活化過程依賴於IκB蛋白的降解，而這一過程也需要NEDD8的參與。透過對NEDD8的抑制，不僅NF-κB核內轉位受到影響，小鼠的生存期亦得以延長。
縱觀NEDD8的研究，這一蛋白質在生命的各個層面都顯示出了其重要性，尤其是在維護DNA的完整性與細胞的穩定性方面。NEDD8將如何影響未來的癌症治療，是否會成為抗癌新策略的關鍵呢？
