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什麼是NEDDylation？這一過程如何改變蛋白質的命運？
在細胞內部，蛋白質扮演著多重角色，而這些角色的實現往往受到各種修飾的調控。NEDDylation是一種重要的蛋白質修飾過程，與另一種更為人知的修飾過程—泛素化（ubiquitination）相似，影響著細胞的生命週期以及功能運作。NEDD8是一種在人體中由NEDD8基因編碼的類泛素蛋白，該蛋白在小鼠酵母中的對應名稱為Rub1。NEDD8的功能與其修飾過程密切相關，這一過程不僅影響蛋白質的命運，還與細胞週期、DNA修復及癌症等生物學現象密切相連。
NEDD8變為共價結合形式後，能夠影響特定蛋白質的活性，其調控能力在一定程度上改變了這些蛋白質的命運。
NEDDylation過程的啟動與傳遞
NEDDylation的過程如同泛素化，由NEDD8的激活開始。NEDD8需要經過特定的酶進行激活，該過程由由APPBP1和UBA3組成的NEDD8激活E1酶來實現。在此過程中，UBA3通過ATP依賴的反應活化NEDD8，形成高能的硫酯中間體。在NEDD8被激活後，它會被轉移至UbcH12 E2酶，最終在適當的E3酶存在下與特定底物結合。
NEDD8的受質與作用
根據Brown等人的評價，NEDD8的最著名底物是cullin蛋白（如CUL1和CUL2等），這些蛋白負責作為cullin-RING泛素連接酶（CRLs）的分子支架。NEDDylation將NEDD8的結構共價結合到cullin的某個保守賴氨酸殘基上，這一過程促進了CRL的泛素化活性，隨之帶來語義上的結構變化，並且優化了泛素向目標蛋白的轉移。
NEDD8的去除機制
NEDD8的去除主要由若干不同的蛋白酶組成，比如UCHL1、UCHL3和USP21等這些對NEDD8和泛素有雙重特異性的蛋白酶。另外，專一性的NEDD8去除酶有COP9信號複合體，它們能夠去除來自cullin的NEDD8，以及NEDP1（又名DEN1、SENP8）等酶。
NEDD8在DNA修復中的作用
當DNA受損，NEDD8的積累會在損傷部位進行動態的變化。在DNA堆積修復中的NEDDylation過程，是全球基因組修復（GGR）的一個子路徑。在這個過程中，因UV輻射造成的DNA損傷後，Cul4A的激活對於GGR-NER的進行至關重要。此外，NEDD8在雙鏈斷裂的修復中也有重要角色，尤其在用於修復雙鏈斷裂的非同源末端接合（NHEJ）路徑中。
在NHEJ的過程中，Ku70/Ku80異聚體的形成是第一步的關鍵，但這些異聚體必須在修復後被去除，否則將阻礙轉錄和複製的進行。
在癌症化療中的潛在應用
研究指出，通過對DNA損傷修復基因的過度甲基化，可能會成為癌症進展的早期步驟。NEDD8的激活在DNA修復途徑（如NER與NHEJ）中扮演著重要的角色。若NEDD8的激活被抑制，則DNA修復能力不足將導致細胞死亡，這對癌細胞的影響可能比分別的正常細胞更為顯著。相關研究顯示，抗腫瘤藥物Pevonedistat（MLN4924）能顯著提高癌症治療的療效，在多個臨床試驗中顯示出樂觀的結果。
前臨床研究的進展
NEDD8的激活與PPARγ的相互作用在脂肪生成和脂質積累中起著至關重要的作用。通過施用Pevonedistat，在小鼠實驗中顯示可預防高脂飲食引起的肥胖和葡萄糖不耐受。此外，NEDD8還被發現會抑制NF-κB的轉運，利用相同藥物來針對不同癌症類型的臨床研究也在積極進行中。
無論是在細胞功能的調節還是癌症治療中的潛力，NEDD8及其修飾途徑都顯示出多樣的應用可能性。未來的研究是否能揭開這個過程的更多奧秘，從而帶來全新的治療方法呢？
