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隱藏在蛋白質內部的秘密：如何通過柔軟性來達成精密功能？
在分子生物學中，蛋白質通常被認為是由其氨基酸序列決定的獨特結構。然而，蛋白質並非靜態的物體，而是佔據了一系列（有時相似的）構象。這些狀態之間的轉變發生在各種長度尺度（十分之一埃至米）和時間尺度（納秒至秒）上，並與功能相關的現象如變構信號傳遞和酶催化有關。蛋白質動力學的研究直接關注於這些狀態之間的轉變，但也涉及這些狀態自身的性質和均衡人數。
這兩種視角——動力學和熱力學，可以在“能量景觀”範式中概念性地合併：高度佔據的狀態以及它們之間轉變的動力學可以用能量井的深度和能量障礙的高度來描述。
局部柔軟性：原子和殘基
蛋白質結構的某些部分往往偏離平衡狀態。一些這樣的偏離是諧和的，就像化學鍵和鍵角的隨機波動。其他則是非諧和的，比如側鏈在不同能量最小值之間跳躍的現象。從核磁共振(NMR)光譜中獲得的證據表明，蛋白質的靈活和潛在無序區域可以使用隨機鏈指數來偵測。通過分析蛋白質中個體原子的自旋弛豫，也可以識別摺疊蛋白質的柔軟性。通過在常規的環境下收集的X射線晶體學的高分辨率電子密度圖，也能觀察到柔軟性，尤其是當衍射數據在室溫下收集而不是在傳統的接近100 K的低溫下。
區域柔軟性：域內多殘基耦合
許多殘基在蛋白質結構中彼此靠得很近。這不僅適用於在主序列中彼此相鄰的大多數殘基，同時也適用於許多在序列上距離較遠但在最終摺疊結構中接觸的殘基。由於這種緊密的空間接近性，這些殘基的能量景觀基於氫鍵、離子鍵和範德瓦爾斯作用等不同的生物物理現象變得耦合。因此，這些殘基組合之間狀態的轉變變得相關。這在表面暴露的環狀區域中最為明顯，這些區域經常集體轉變以在不同的晶體結構中採用不同的構象。這種耦合的構象異質性在次級結構中有時也很明顯。
當這些耦合殘基形成鏈接功能重要部分的路徑時，它們可能參與變構信號傳遞。
全球柔軟性：多域的動態
蛋白質中多個域的存在導致大量的柔軟性和運動性，進而導致蛋白域動態。域運動可以通過比較蛋白質的不同結構推斷，也可以通過中子自旋回聲光譜實驗觀察到。它們還可以通過在廣泛的分子動力學軌跡中進行採樣及主成分分析來推測。
在酶催化、蛋白質復合物的形成、離子通道、機械受體和機械傳遞、運輸代謝物穿越細胞膜等諸多領域中，域運動都發揮著重要作用。
域動作與酶的功能動力學
對于結構不同但功能相似的酶內部動力學的分析揭示了催化位點與兩個主要蛋白亞域的定位之間的共同關係。事實上，在幾個水解酶超家族成員中，催化位點位於將兩個主要準剛性域隔開的界面附近。這種定位似乎對維持催化位點的精確幾何形狀至關重要，同時允許由於兩個子域的相對運動而引起的邊區域的相當功能導向調整。
對大分子演化的影響
證據表明，蛋白質動態對功能至關重要，比如在二氫葉酸還原酶(DHFR)中的酶催化，但它們也被認為促進了分子進化獲得新功能的過程。這一論點表明，蛋白質已經發展出穩定、幾乎獨特的摺疊結構，但不可避免的殘餘柔軟性導致某種程度的功能模糊，這可以通過隨後的突變得到放大或利用。針對BCL-2家族的模糊蛋白的研究顯示，納秒尺度的蛋白質動態可以在蛋白質結合行為中發揮關鍵作用，因此促進非特異性結合。不過，人們越來越意識到，在真核基因組中內在無序蛋白相當普遍，這進一步質疑了安芬森定理的簡單解釋：“序列決定結構（單一）”。
事實上，新的範式的特點在於增加了兩個附加注意事項：“序列和細胞環境決定結構集合”。
隨著科學家們對蛋白質動力學的深入研究，我們不禁要問，這些柔軟性如何影響蛋白質與其他生物分子的互動，進而將它們的功能發揮到極致呢?
