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Bahnbrechende Arzneimittelentdeckung: Was ist PROTAC und warum kann es die Barriere der „nicht medikamentösen“ Behandlung durchbrechen?
Mit dem rasanten Fortschritt der Biomedizin sind viele Krankheitsproteine, die zuvor als nicht angreifbar galten, nach und nach in den Fokus der Forschung gerückt. Unter ihnen verändern PROteolysis-TArgeting Chimeras (PROTACs) als neue Technologie den Umfang der Arzneimittelentwicklung. Die von Professor Craig M. Crews von der Yale University entwickelte PROTAC-Technologie eröffnet eine neue Ära des gezielten Proteinabbaus, indem sie auf wundersame Weise bestimmte Proteine mit dem Abbaumechanismus von Zellen kombiniert, was umfangreiche Forschung und Investitionen nach sich zieht.
Prinzip von PROTAC
PROTAC ist ein bifunktionales Molekül, das gleichzeitig das Zielprotein und die E3-Ubiquitin-Ligase binden kann und dadurch die Ubiquitinierung des Zielproteins katalysiert. Durch diesen Vorgang wird das Zielprotein markiert, sodass es vom Proteasom der Zelle erkannt und abgebaut werden kann. Crews und sein Team schlugen dieses Konzept erstmals im Jahr 2001 vor. Die Entwicklung seiner Technologie hat es ermöglicht, dass viele Proteine, die ursprünglich als „nicht behandelbar“ galten, zu Zielen für therapeutische Medikamente wurden.
„Das Aufkommen der PROTAC-Technologie liefert eine neue Idee für die Arzneimittelentwicklung, die es Forschern ermöglicht, auf Proteine mit unzugänglichen aktiven Stellen abzuzielen, insbesondere im Bereich der Krebsbehandlung.“
Der Vorteil dieses neuen Ansatzes besteht darin, dass er nicht nur selektiv krankheitsbedingte Proteine abbaut, sondern auch Schäden an normalen Zellen verringert, weshalb er weithin als potenzielles therapeutisches Wunder angesehen wird. Speziell für die Krebsbehandlung ermöglicht PROTAC die gezielte gezielte Behandlung von Proteinen mit arzneimittelresistenten Eigenschaften und stellt damit das bisherige Verständnis der Forscher auf den Kopf.
Die Geschichte und Entwicklung der Forschung
Die Forschungsgeschichte von Professor Craig M. Crews lässt sich bis zu seiner Graduiertenstudienzeit an der Harvard University zurückverfolgen. In seiner frühen Forschung isolierte und klonierte er erfolgreich MEK1, ein wichtiges Signalmolekül, und legte damit den Grundstein für die spätere Entwicklung von Krebsmedikamenten, die auf dieses Molekül abzielen. Gleichzeitig entwickelte Crews während seiner Forschung leistungsstarke Proteasom-Inhibitoren wie Epoxomicin weiter, und nachfolgende RO-Ketonverbindungen wurden zu wichtigen Vorläufern für das Multiple-Myelom-Medikament Carfilzomib.
„Unser tiefgreifendes Verständnis der Pathologie hat die Entwicklung dieser innovativen Behandlungen unterstützt und gleichzeitig Aufmerksamkeit und Finanzierung aus allen Lebensbereichen auf sich gezogen.“
Der Erfolg von PROTAC beruht nicht nur auf der Grundlagenforschung von Professor Crews, sondern profitiert auch von seiner Zusammenarbeit mit mehreren Biotechnologieunternehmen. Crews gründete mehrere Unternehmen, darunter Arvinas, um mithilfe der PROTAC-Technologie Behandlungen für Krebs und neurodegenerative Erkrankungen zu entwickeln.
Klinische Aussichten und Herausforderungen
In der neuesten klinischen Studie wurde die Wirkung des PROTAC-Medikaments ARV-471 von Arvinas auf den Östrogenrezeptor bestätigt und es ist nun in Phase-3-Studien mit Schwerpunkt auf der Behandlung von metastasiertem Brustkrebs eingetreten. Das Medikament hat aufgrund seiner guten oralen Absorption, die eine große Herausforderung bei der Entwicklung von PROTAC-Medikamenten löst, große Aufmerksamkeit erregt.
„Die breiten Anwendungsaussichten von PROTACs motivieren die wissenschaftliche Gemeinschaft und die biomedizinische Industrie, aktiv Ressourcen zu investieren, um die Entwicklung dieser Technologie voranzutreiben.“
Der Erfolg der PROTAC-Technologie in klinischen Anwendungen erfordert jedoch noch die Lösung einer Vielzahl von Herausforderungen, darunter die Biokompatibilität und Spezifität von Arzneimitteln, Arzneimittelsyntheseprozesse und andere Probleme. Darüber hinaus sind mit der Vertiefung der einschlägigen Forschung auch akademische Diskussionen über mögliche Anwendungsszenarien dieser Technologie immer interessanter geworden.
Schlussfolgerung
Die PROTAC-Technologie kann als Revolution in der Arzneimittelentwicklung bezeichnet werden und eröffnet neue Möglichkeiten zur Bekämpfung zukünftiger Krankheiten. Mit der Weiterentwicklung dieser Technologie erwartet die wissenschaftliche Gemeinschaft, weitere Probleme überwinden zu können, die bisher unerreichbar waren. Wird PROTAC in Zukunft zur Mainstream-Methode der Arzneimittelforschung und -entwicklung werden?
