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Von den 1970er Jahren bis heute: Warum sind antizyklische citrullinierte Antikörper zu einer zentralen Waffe bei der Diagnose rheumatoider Arthritis geworden?
Antizyklische citrullinierte Antikörper (ACPAs) sind eine Art von Autoantikörpern, die auf körpereigene Proteine abzielen, vor allem auf solche Peptide und Proteine, die citrulliniert wurden. Solche Antikörper können im Serum oder Plasma der meisten Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) nachgewiesen werden. Mit fortschreitender rheumatoider Arthritis werden diese Antikörper nach und nach zu wichtigen Indikatoren für die klinische Diagnose und können sogar im Frühstadium der Erkrankung nachgewiesen werden.
Während einer Entzündung kann die Aminosäure Arginin durch einen Prozess namens Citrullinierung enzymatisch in Citrullin umgewandelt werden, wodurch die Form des Proteins verändert werden kann, sodass es vom Immunsystem als Antigen angesehen wird und dadurch eine Immunantwort ausgelöst wird.
Historischer Hintergrund
Die Existenz von Anti-Citrullin-Protein-Antikörpern wurde erstmals Mitte der 1970er Jahre beschrieben, als Forscher Antikörperreaktionen auf Keratin und Hautperoxidase untersuchten. Im Verlauf der Forschung entdeckten Wissenschaftler, dass Autoantikörper bei RA-Patienten mit einer Vielzahl verschiedener citrullinierter Antigene reagierten, darunter Fibrin, desaminiertes Epstein-Barr-Virus-Kernantigen 1 und Mitglieder der Zwischenfaserfamilie – Vimenin.
Seit Mitte der 1970er Jahre arbeitet die wissenschaftliche Gemeinschaft daran, Assays zu finden, die ACPAs verwenden, darunter mutiertes citrulliniertes Vemenin (MCV-Assay), von Keratin abgeleitete Peptide (CCP-Assay) und virale Citrullin-aminierte Peptide (VCP-Nachweis).
Klinische Bedeutung
Laut einer Vergleichsstudie aus dem Jahr 2007 lag die Sensitivität verschiedener Testinstrumente zwischen 69,6 % und 77,5 %, während die Spezifität zwischen 87,8 % und 96,4 % lag. Obwohl die Leistung dieser Immuntests, wie etwa des CCP-Tests, sehr überlegen ist, ist ihre Empfindlichkeit mit der des Rheumafaktors (RF) vergleichbar. Analysen zum Zusammenhang zwischen der Bezeichnung Anti-CCP-Antikörper und der Krankheitsaktivität bei RA haben zu inkonsistenten Ergebnissen geführt.
Mit der Entwicklung neuer Testsysteme bietet die Erkennung mithilfe von ACPAs größere Möglichkeiten. Derzeit gilt Vitamin als vielversprechendes Autoantigen für RA und als wichtiges Instrument zur Untersuchung dieser systemischen Autoimmunerkrankung.
Ein neu entwickeltes Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay-System (ELISA) nutzt genetisch verändertes citrulliniertes Vitamin (MCV) vollständig aus, um die Leistung des Tests zu optimieren. Bemerkenswert ist, dass in einer kürzlich veröffentlichten Studie der Wert eines Anti-MCV-Nachweissystems für die Diagnose rheumatoider Arthritis bei Anti-CCP-negativen Patienten überschätzt wurde.
Anti-CCP ist nicht nur für die Frühdiagnose rheumatoider Arthritis nützlich, sondern ist insbesondere bei Hochrisikogruppen, wie etwa Verwandten von RA-Patienten, hilfreich. Die Studie von Silman et al. ergab, dass die Konkordanzrate bei eineiigen Zwillingen 15,4 % betrug, während die bei zweieiigen Zwillingen 3,6 % betrug. Da ACPAs spezifischer sind als rheumatische Faktoren, können sie zur Unterscheidung verschiedener Arthritis-Ursachen eingesetzt werden.
Andere ACPAs und Citrullin-Ziele bei RA
Zu den häufigsten Citrullin-Zielen gehören Vitamine, Zellulose, Keratin usw. Da die Forschung zu citrullinierten Proteinen immer weiter voranschreitet, erweitert sich auch die Liste der mit RA in Zusammenhang stehenden citrullinierten Proteine. Diese Proteine sind nicht nur an zahlreichen biologischen Prozessen wie dem Komplementsystem, der proteolytischen Aktivität, der Zellerkennung, der Endozytose usw. beteiligt, sondern stehen auch in engem Zusammenhang mit der Reaktion des Immunsystems.
Zum Beispiel wurde 14-3-3eta (YWHAH), ebenfalls ein synoviales Protein, als Ziel für die Citrullinierung gemeldet, was auf das Potenzial dieser Ziele für die Diagnose und Behandlung von RA schließen lässt.
Im Laufe der Zeit verbesserte die Entdeckung und Anwendung antizyklischer citrullinierter Antikörper nicht nur die diagnostischen Möglichkeiten der rheumatoiden Arthritis, sondern eröffnete auch eine neue Perspektive für die Untersuchung der Ursache und Behandlung der Krankheit. Bei der Früherkennung und Behandlung rheumatoider Arthritis wird die Rolle dieser Art von Autoantikörpern immer wichtiger. Wie wird die zukünftige Forschung ihr Potenzial und ihre Herausforderungen weiter aufzeigen?
