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In Tumoren versteckte genetische Veränderungen: Warum sind sie für DLBCL so entscheidend?
Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist eine Krebserkrankung, die in den B-Zellen beginnt, den Zellen, die für die Produktion von Antikörpern verantwortlich sind. DLBCL ist die häufigste Art von Non-Hodgkin-Lymphom bei Erwachsenen mit einer jährlichen Inzidenz von 7–8 Fällen pro 100.000 Menschen in den Vereinigten Staaten und im Vereinigten Königreich. Diese Krebsart befällt vorwiegend ältere Menschen; das durchschnittliche Diagnosealter liegt bei etwa 70 Jahren, obwohl sie auch bei jüngeren Erwachsenen und, weniger häufig, bei Kindern auftreten kann. DLBCL kann in fast jedem Teil des Körpers auftreten und ist, abhängig von einer Reihe von Faktoren, tendenziell eine sehr aggressive bösartige Erkrankung. Das erste Anzeichen der Erkrankung ist normalerweise die Beobachtung einer rasch wachsenden Masse oder eines Gewebeinfiltrats, manchmal begleitet von systemischen B-Symptomen wie Fieber, Gewichtsverlust und Nachtschweiß.
Die Pathogenese von DLBCL ist nicht vollständig verstanden. Im Allgemeinen entsteht DLBCL aus normalen B-Zellen, es kann sich jedoch auch um eine maligne Transformation anderer Lymphome (vor allem des Marginalzonenlymphoms) oder in seltenen Fällen um eine sogenannte Richter-Transformation einer chronischen lymphatischen Leukämie handeln. Eine Immunschwäche stellt einen wichtigen Risikofaktor für die Entstehung der Erkrankung dar und wird mit einer Infektion mit bestimmten Viren (etwa dem Epstein-Barr-Virus, dem Kaposi-Sarkom-assoziierten Herpesvirus und dem humanen Immundefizienzvirus HIV) sowie mit Helicobacter pylori in Zusammenhang gebracht. Die meisten Fälle stehen jedoch mit einer unerklärlichen Zunahme genetischer Mutationen und Veränderungen der Genexpression im Zusammenhang, die das bösartige Verhalten bestimmter B-Zelltypen fördern.
Die Diagnose DLBCL wird normalerweise durch die Entnahme eines Teils des Tumors für eine Biopsie und die Untersuchung des Gewebes unter dem Mikroskop gestellt.
Es wurden mehrere Subtypen von DLBCL identifiziert, die sich in ihren klinischen Merkmalen, Biopsiebefunden, ihrer Aggressivität und Prognose unterscheiden. Die konventionelle Behandlung der meisten Subtypen besteht aus einer Chemotherapie und einem monoklonalen Antikörperpräparat, das sich gegen die Krebszellen richtet (normalerweise Rituximab). Mit diesen Behandlungen können mehr als die Hälfte der DLBCL-Patienten geheilt werden. Bei älteren Menschen ist die allgemeine Heilungsrate jedoch niedriger, deren 5-Jahres-Überlebensrate bei etwa 58 % liegt.
Untertypen von DLBCL
Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom umfasst eine biologisch und klinisch vielfältige Gruppe von Krankheitssubtypen, von denen viele anhand klar definierter und allgemein akzeptierter Kriterien nur schwer zu unterscheiden sind. Gemäß der Neuklassifizierung der Weltgesundheitsorganisation aus dem Jahr 2016 kann DLBCL in den häufigsten Subtyp, das nicht näher bezeichnete diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL, NOS), unterteilt werden, der 80 % bis 85 % aller DLBCL-Fälle ausmacht. Bei den übrigen Fällen handelt es sich um relativ seltene Subtypen, die sich in ihrer Morphologie (mikroskopisches Erscheinungsbild), ihrem Immunphänotyp (d. h. der Expression spezifischer Markerproteine), ihren klinischen Merkmalen und ihrer Assoziation mit bestimmten Krankheitserregern unterscheiden.
DLBCL, NOS ist zwar nicht Teil der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation von 2016, wird aber eindeutig mit einer anhaltenden Infektion mit Helicobacter pylori in Verbindung gebracht.
DLBCL, nicht anders angegeben
DLBCL-Fälle, die die charakteristischen klinischen, histologischen, tumorzellphänotypischen und pathogenbezogenen Kriterien anderer DLBCL-Subtypen nicht erfüllen, werden als DLBCL, NOS bezeichnet. Normalerweise ist die Krankheit aggressiv; bei Patienten, die eine Standard-Chemotherapie erhalten, beträgt die langfristige Überlebensrate etwa 65 Prozent. Allerdings gibt es viele Varianten der Erkrankung, die sich hinsichtlich Parametern wie Aggressivität und Ansprechen auf die Behandlung deutlich unterscheiden.
Klinische Manifestationen und prognostische Indikatoren
Bei etwa 70 % der Fälle von DLBCL (NOS) handelt es sich in erster Linie um eine Knotenerkrankung. In diesen Fällen ist das typischste klinische Erscheinungsbild eine rasch wachsende Masse in einem Bereich mit mehreren Lymphknoten, beispielsweise in der Leistengegend, der Achselhöhle oder im Hals. Bei den restlichen etwa 30 % handelt es sich zunächst um extranodales Lymphom, am häufigsten im Magen oder, seltener, in anderen Organen wie Hoden, Brust, Gebärmutter, Eierstöcken, Nieren, Nebennieren, Schilddrüse oder Knochen.
Bei Patienten können systemische B-Symptome wie Gewichtsverlust, nächtliche Schweißausbrüche und Fieber auftreten.
Darüber hinaus weisen Patienten mit DLBCL häufig abnorm erhöhte Werte von Laktatdehydrogenase und Beta-2-Mikroglobulin im Blut auf, und in 10 bis 20 Prozent der Fälle kommt es zu einer Heilung bis zum Knochenmark.
Der Einfluss genetischer Variation
In den meisten Fällen von DLBCL, NOS, ist der pathologische Prozess zumindest teilweise das Ergebnis einer schrittweisen Fortschreitung genetischer Veränderungen wie Mutationen, veränderter Expression sowie Amplifikation und Translokation von Genen. Diese Veränderungen führen häufig zu einer erhöhten oder verringerten Funktion von Genprodukten und beeinträchtigen dadurch die Aktivität der Signalwege der Zelle. Bei DLBCL sind viele Gene verändert und einige dieser Veränderungen sind bizarr und nicht vollständig verstanden.
Beispielsweise regulieren das BCL2-Gen und sein Produkt, das Bcl-2-Protein, den Zellapoptoseprozess, während MYC ein wichtiger Transkriptionsfaktor ist, der die Zellproliferation und -ausbreitung kontrolliert.
Diagnosemethoden
Bei der mikroskopischen Untersuchung des betroffenen Gewebes können große Massen bösartiger Zellen zum Vorschein kommen, die normalerweise als B-Zellen klassifiziert würden. Diese Zellen sind in einem diffusen Muster angeordnet und stören häufig die Architektur normalen Gewebes. Die Zellmorphologie zeigt eine Vielzahl zentraler Zelltypen, immunoblastischer Zelltypen oder atypischer Zelltypen.
Behandlung und Prognose
Die Erstlinienbehandlung von DLBCL umfasst normalerweise das R-CHOP-Regime, eine Kombination aus Chemotherapeutika und monoklonalen Antikörpern. Beim Typ GBC kann die Gesamtansprechrate des R-CHOP-Regimes 60 – 70 % erreichen. Bei bestimmten Mutationen, beispielsweise Veränderungen im MYC-Gen, ist dieser Ansatz jedoch weniger effektiv. Auch für diese Hochrisikofälle haben klinische Studien neue Hoffnung in Bezug auf das DA-R-EPOCH-Behandlungsschema gebracht.
Obwohl die Behandlung gewisse Erfolge erzielt hat, ist der tiefe Zusammenhang zwischen DLBCL-Mutationen und genetischen Veränderungen weiterhin ein Bereich, der es zu erforschen gilt. Wie werden zukünftige Studien die potenzielle Rolle dieser genetischen Veränderungen bei der Entwicklung und Behandlung von DLBCL aufdecken und welche neuen Erkenntnisse werden sie uns bringen?
