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Wie enthüllt TMB die Geheimnisse von Tumoren und macht die Immuntherapie wirksamer?
Mit dem Fortschritt von Wissenschaft und Technologie ist die Tumormutationslast (TMB) zu einem wichtigen Indikator in der Krebsforschung und -behandlung geworden. Studien haben gezeigt, dass TMB eng mit dem Ansprechen der Immuntherapie bei verschiedenen Krebsarten zusammenhängt. Durch die Sequenzierungstechnologie der nächsten Generation kann TMB die Anzahl der Mutationen in Tumorgeweben genau berechnen, was eine neue Perspektive für die klinische Behandlung eröffnet.
Hohe TMB- und DNA-Schadensreparaturmutationen sind stark mit dem klinischen Nutzen einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie verbunden.
TMB ist definiert als die Anzahl nicht genetischer Mutationen pro Million Basen, eine Zahl, die die Variabilität von Tumorzellen aufzeigt. Laut einer Studie aus dem Jahr 2019 zeigten Patienten mit hohem TMB nach einer Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) ein signifikantes klinisches Ansprechen und hatten höhere Überlebensraten. Im Vergleich zu Patienten mit niedrigem TMB oder mittlerem TMB hatten Patienten mit hohem TMB eine deutlich längere Überlebenszeit.
Der Biomarkerwert von TMB
TMB hat als prädiktiver Biomarker zunehmende Aufmerksamkeit erhalten. Insbesondere bei verschiedenen Krebsarten gilt: Je höher der TMB-Wert, desto höher die Ansprechrate der Patienten auf eine Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren.
Eine Analyse der ICIs zeigte, dass die Ansprechrate von Patienten mit TMB mit mehr als 20 Mutationen/Mb 58 % betrug, während die Ansprechrate bei TMB mit weniger als 20 Mutationen/Mb auf 20 % sank.
Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass Patienten mit unterschiedlichen Krebsarten Unterschiede in der prädiktiven Rolle von TMB haben. Beispielsweise liegt bei Patienten mit Lungenkrebs der mittlere TMB bei 7,2 Mutationen/Mb, während bei anderen Krebsarten die Definition eines hohen TMB höher sein kann. Daher wird es immer wichtiger, Krebsarten und ihre molekularen Signaturen zu verstehen.
Schlüsselindikatoren für die Patientenprognose
TMB ist nicht nur ein Indikator für das Ansprechen auf die Behandlung, sondern auch eine wichtige Referenz für die Prognose des Patienten. Eine Studie ergab, dass Patienten mit einem höheren TMB ein mittleres progressionsfreies Überleben von 12,8 Monaten ohne Immuntherapie hatten, verglichen mit nur 3,3 Monaten bei Patienten mit einem niedrigen TMB.
Das Gesamtüberleben dieser beiden Patientengruppen zeigte ebenfalls signifikante Unterschiede, was zeigt, dass TMB ein unabhängiger und zuverlässiger prognostischer Indikator bei einer Vielzahl von Krebsarten ist.
Die Variabilität und Berechnungsmethode von TMB
Derzeit variieren die TMB-Werte erheblich zwischen verschiedenen Krebsarten. Die TMB-Werte sind bei Melanomen und nichtkleinzelligem Lungenkrebs am höchsten, während bestimmte Leukämien und pädiatrische Tumoren niedrigere TMB-Werte aufweisen. Dies erfordert die klinische Entwicklung unterschiedlicher TMB-Grenzen für verschiedene Krebsarten, um die Überlebenschancen der Patienten genauer vorhersagen zu können.
Bei etwa 70 % der Melanompatienten wird ein hoher TMB festgestellt, der Wert kann sogar mehr als 400 Mutationen/Mb erreichen.
Die Berechnungsmethoden von TMB umfassen derzeit hauptsächlich verschiedene Methoden wie die Sequenzierung des gesamten Genoms, die Sequenzierung des gesamten Exoms und gezielte Panels. Jede Methode hat ihre Vor- und Nachteile. In klinischen Anwendungen werden gezielte Gen-Panels aufgrund ihrer Genauigkeit und Schnelligkeit häufig eingesetzt.
Zukünftige Herausforderungen und Perspektiven
Obwohl TMB eine gute Vorhersagefähigkeit in der Krebsimmuntherapie gezeigt hat, stehen seine Standardisierung und Quantifizierung immer noch vor Herausforderungen. Verschiedene Sequenzierungstechnologien und Bioinformatik-Pipelines wirken sich auf die Berechnungsergebnisse von TMB aus. Daher bleiben einheitliche Bewertungsmethoden und Leitprinzipien eine wichtige Richtung für die zukünftige Forschung.
Weitere Untersuchungen zeigen, dass TMB allein möglicherweise nicht in der Lage ist, die Immuntherapiereaktion eines Patienten unabhängig vorherzusagen. Die Kombination mit anderen Biomarkern (wie der PD-L1-Expression) zur Verbesserung der Vorhersagegenauigkeit wird der aktuelle Forschungsschwerpunkt der wissenschaftlichen Gemeinschaft sein. Ob TMB ein Standardindikator für die Behandlung weiterer Krebsarten werden kann, ist unserer eingehenden Überlegung wert?
