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Mehr als 1.500 Mutationen! Was ist das Geheimnis des Von-Hippel-Lindau-Gens?
Die Von-Hippel-Lindau-Krankheit (VHL) ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch eine Beteiligung mehrerer Systeme gekennzeichnet ist. Diese Krankheit ist durch viszerale Zysten und gutartige Tumoren gekennzeichnet, die sich möglicherweise in bösartige Tumoren verwandeln können. VHL ist ein Syndrom, das durch Mutationen im Tumorsuppressorgen auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 verursacht wird. Nach neuesten Forschungsergebnissen sind mehr als 1.500 Mutationen innerhalb dieses Gens bekannt.
Symptome und Anzeichen
Zu den häufigsten Symptomen der VHL-Erkrankung gehören Kopfschmerzen, Gleichgewichts- und Gehprobleme, Schwindel, Schwäche in den Gliedmaßen, Sehstörungen und Bluthochdruck.
Menschen mit VHL können die folgenden gesundheitlichen Probleme entwickeln: Hämangioblastom, Phäochromozytom, Nierenzellkarzinom, Pankreaszysten, endolymphatische Zystentumoren und bilaterale Samenzysten. Untersuchungen zufolge entwickeln etwa 37,2 % der VHL-Patienten ein Hämangioblastom, das normalerweise die Netzhaut befällt und zu Sehverlust führt. Die Krankheit kann auch zu Schlaganfällen, Herzerkrankungen und anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen.
Pathogenese
Die zugrunde liegende Ursache der VHL-Erkrankung sind Mutationen im VHL-Tumorsuppressorgen auf Chromosom 3 (3p25-26). Diese Mutationen können in Keimbahnmutationen und somatische Zellmutationen unterteilt werden, und die Zahl liegt bei über 1.500. Jede Zelle verfügt über zwei Kopien des Gens, und bei der VHL-Erkrankung mutiert mindestens eine Kopie des Gens, was zur Produktion eines fehlerhaft funktionierenden VHL-Proteins führt.
VHL-Protein
Das VHL-Protein (pVHL) reguliert ein Protein namens Hypoxie-induzierbarer Faktor 1α (HIF1α). Unter normalen Umständen kann pVHL HIF1α in einer aeroben Umgebung erkennen, binden und durch Ubiquitinierung abbauen. Bei der VHL-Erkrankung führen Mutationen jedoch dazu, dass pVHL nicht in der Lage ist, HIF1α effektiv zu binden, wodurch die Transkription anderer Gene aktiviert und die Tumorbildung gefördert wird.
Diagnose
Der Schlüssel zur Diagnose der VHL-Erkrankung liegt in der Erkennung von Tumoren mit spezifischen Merkmalen.
Bei Vorliegen einer Familienanamnese ist zur Diagnose einer VHL-Erkrankung nur ein Fall eines Hämangioblastoms oder Phäochromozytoms erforderlich. Bei Patienten ohne Familienanamnese müssen mindestens zwei VHL-assoziierte Tumoren identifiziert werden. Auch die genetische Diagnostik spielt bei der Diagnose einer VHL-Erkrankung eine wichtige Rolle, insbesondere beim Screening bei Familienmitgliedern.
Kategorie
Die VHL-Erkrankung wird je nach Vorhandensein oder Fehlen eines Phäochromozytoms in zwei Typen unterteilt: VHL Typ 1 umfasst Patienten ohne Phäochromozytom und Typ 2 umfasst Patienten mit Phäochromozytom. Typ 2 ist weiter in drei Unterkategorien unterteilt: 2A, 2B und 2C. Der Schlüssel zur Diagnose von VHL liegt in der Identifizierung der spezifischen Kombination aus Familienanamnese und Tumor eines Patienten.
Behandlungsmethoden
Die frühzeitige Erkennung und Behandlung der mit VHL verbundenen Symptome ist entscheidend für die Reduzierung von Komplikationen und die Verbesserung der Lebensqualität. Insbesondere bei retinalen Hämangioblastomen und ZNS-Hämangioblastomen ist eine regelmäßige Vorsorgeuntersuchung erforderlich. Darüber hinaus ist die chirurgische Resektion eine häufige Maßnahme bei Tumoren mit offensichtlichen Symptomen.
Epidemiologie
Die Inzidenz der VHL-Erkrankung liegt bei etwa einer von 36.000 Geburten, wobei die Durchdringung im Alter von 65 Jahren bei über 90 % liegt. Das Alter bei Diagnose reicht vom Säuglingsalter bis zu 60–70 Jahren, wobei das Durchschnittsalter bei klinischer Diagnose 26 Jahre beträgt.
Historischer Rückblick
Die Krankheit wurde erstmals 1904 vom deutschen Augenarzt Jürgen von Hipper beschrieben und 1927 von Arvid Lindau im Kleinhirn und der Wirbelsäule weiter untersucht. Erst in den 1970er Jahren wurde der Name „Von Hippel-Lindau“ weit verbreitet.
Denkfragen
Können wir angesichts der fortschreitenden Forschung zur VHL-Erkrankung in Zukunft wirksamere Behandlungen finden, um die Lebensqualität der Patienten zu verbessern und ihre Lebensspanne zu verlängern?
