Language
Country/Area
No result found
Der Wächter der DNA-Reparatur: Welche Bedeutung hat NEDD8 bei der Schadensbehebung?
DNA-Schäden sind im Laufe des Lebens ein weit verbreitetes Phänomen. DNA kann bei der Zellteilung, durch Umwelteinflüsse oder den täglichen Stoffwechsel beschädigt werden. An diesem Punkt müssen sich die Zellen schnell und effizient reparieren, um die genetische Stabilität zu gewährleisten. In den letzten Jahren haben Wissenschaftler ein Protein namens NEDD8 entdeckt, das eine Schlüsselrolle bei der Reparatur von DNA-Schäden spielt. Als Ubiquitin-ähnliches Protein modifiziert NEDD8 spezifische Proteine durch einen Prozess namens NEDDylierung und beeinflusst dadurch verschiedene physiologische Prozesse der Zelle.
„Die NEDD8-Modifikation steht in engem Zusammenhang mit einer Vielzahl biologischer Prozesse, die sich nicht nur auf die DNA-Reparatur beschränken, sondern auch am Fortschreiten des Zellzyklus und der Regulierung des Zytoskeletts beteiligt sind.“
Die Hauptfunktion von NEDD8 besteht darin, an Culline (Proteine der Cullin-Familie) zu binden, die die Hauptbestandteile von Ubiquitin-E3-Ligasen sind. Diese Cullins müssen eine NEDDylierung durchlaufen, um richtig zu funktionieren und den Ubiquitinierungsprozess zu regulieren, daher ist die Aktivierung von NEDD8 für die Reparatur von DNA-Schäden unerlässlich.
Aktivierungs- und Bindungsprozess von NEDD8
Wie bei Ubiquitin- und SUMO-Proteinen ist für die Aktivierung und Konjugation von NEDD8 eine Verarbeitung an seinem C-Terminus erforderlich. Das Aktivierungsenzym E1 von NEDD8 besteht aus zwei Untereinheiten, APPBP1 und UBA3. Das durch die Kombination der beiden gebildete Heterodimer kann in einer ATP-abhängigen Reaktion ein hochenergetische Thioester-Zwischenprodukt bilden und dann das aktivierte NEDD8 auf UbcH12 E2-Enzyme übertragen. , die schließlich an verschiedene Substrate binden. Der Schlüssel liegt in der Anwesenheit von E3-Ligase, die auch eine notwendige Voraussetzung für die NEDD8-Modifikation ist.
Die Rolle von NEDD8 bei der DNA-Reparatur
Neueste Forschungsergebnisse zeigen, dass die Ansammlung von NEDD8 an Stellen mit DNA-Schäden ein sehr dynamischer Prozess ist. Insbesondere spielt die Modifikation von NEDD8 eine Schlüsselrolle bei den Prozessen der globalen Genomreparatur (GGR) und der Nukleotidexzisionsreparatur (NER). Wenn Zellen durch UV-Strahlung beschädigt werden, wird das Protein CUL4A durch NEDD8 aktiviert, das dann eine DNA-Reparatur durchführt, um die beschädigten Teile zu entfernen.
Darüber hinaus spielt NEDD8 auch bei der Reparatur von Doppelstrangbrüchen eine Rolle. Die nicht-homologe Endverbindung (NHEJ) ist der Hauptweg zur Reparatur von Doppelstrangbrüchen. Bei diesem Prozess bilden Ku70/Ku80-Heterodimere eine stabile Ringstruktur um die DNA-Enden. Nach Abschluss des Reparaturprozesses muss der Ring jedoch entfernt. Dieses Heterodimer würde sonst die Transkription oder Replikation blockieren. Zu diesem Zeitpunkt werden Ku-Heterodimere in einer von DNA-Schäden und NEDDylierung abhängigen Weise ubiquitiniert, was die Freisetzung von Ku und anderen NHEJ-Komponenten fördert.
„Die NEDD8-Modifikation während der DNA-Reparatur ist nicht nur der Beginn der Reparatur, sondern auch ein wichtiger Indikator zur Gewährleistung der Zellgesundheit.“
NEDD8 und Krebsbehandlung
Im Laufe der Forschung stellten die Wissenschaftler fest, dass im Verlauf einer Krebserkrankung die Stilllegung von DNA-Reparaturgenen durch eine Hypermethylierung ihrer Promotorregionen verursacht werden kann, was die genetische Instabilität weiter verschärft und das Risiko von Krebszellen erhöht. Eine erhebliche Steigerung. Unter den verschiedenen Krebsarten wiesen 17 häufige Krebsarten eine geringe Expression von DNA-Reparaturgenen auf, darunter auch die chronische myeloische Leukämie.
Die Aktivierung von NEDD8 ist für DNA-Reparaturprozesse von entscheidender Bedeutung. Wenn die Aktivierung von NEDD8 gehemmt wird, können Zellen aufgrund der verringerten Reparaturkapazität absterben, was zur Ansammlung genetischer Schäden führt. Dies kann bei Krebszellen stärker ausgeprägt sein als bei normalen Zellen, insbesondere dann, wenn die Krebszellen aufgrund früherer epigenetischer Veränderungen bereits Defekte bei der DNA-Reparatur aufweisen. Studien haben gezeigt, dass Pevonedistat (MLN4924), ein Medikament, das die NEDD8-Aktivierung hemmt, in klinischen Tests eine gute Wirksamkeit gezeigt hat.
NEDD8 in präklinischen Studien
In Experimenten an Mäusen zeigte die Studie, dass Pevonedistat die Aktivierung von NEDD8 hemmen und so Fettleibigkeit und die damit verbundene Glukoseintoleranz, die durch eine fettreiche Ernährung verursacht wird, verhindern konnte. In ähnlicher Weise reguliert NEDD8 auch NF-κB, und sein Aktivierungsprozess hängt vom Abbau des IκB-Proteins ab, woran ebenfalls die Beteiligung von NEDD8 erforderlich ist. Durch die Hemmung von NEDD8 wurde nicht nur die nukleare Translokation von NF-κB beeinflusst, sondern auch das Überleben der Mäuse verlängert.
Im Laufe der Forschung zu NEDD8 hat sich die Bedeutung dieses Proteins auf allen Ebenen des Lebens gezeigt, insbesondere für die Aufrechterhaltung der DNA-Integrität und der Zellstabilität. Welchen Einfluss wird NEDD8 auf zukünftige Krebsbehandlungen haben? Wird es der Schlüssel zu neuen Strategien gegen den Krebs sein?
