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Was ist NEDDylierung? Wie verändert dieser Prozess das Schicksal von Proteinen?
Innerhalb von Zellen spielen Proteine mehrere Rollen und die Umsetzung dieser Rollen wird oft durch verschiedene Modifikationen reguliert. NEDDylierung ist ein wichtiger Proteinmodifikationsprozess, ähnlich einem anderen bekannteren Modifikationsprozess – der Ubiquitinierung, der den Lebenszyklus und den funktionellen Betrieb von Zellen beeinflusst. NEDD8 ist ein Ubiquitin-ähnliches Protein, das beim Menschen vom NEDD8-Gen kodiert wird. Der entsprechende Name dieses Proteins in Mäusehefe ist Rub1. Die Funktion von NEDD8 hängt eng mit seinem Modifikationsprozess zusammen, der nicht nur das Schicksal des Proteins beeinflusst, sondern auch eng mit biologischen Phänomenen wie Zellzyklus, DNA-Reparatur und Krebs verbunden ist.
Nachdem NEDD8 eine kovalent gebundene Form angenommen hat, kann es die Aktivität spezifischer Proteine beeinflussen und seine regulatorischen Fähigkeiten verändern das Schicksal dieser Proteine bis zu einem gewissen Grad.
Start und Bereitstellung des NEDDylierungsprozesses
Der Prozess der NEDDylierung ähnelt der Ubiquitinierung und beginnt mit der Aktivierung von NEDD8. NEDD8 erfordert die Aktivierung spezifischer Enzyme. Dieser Prozess wird durch das NEDD8-aktivierende E1-Enzym erreicht, das aus APPBP1 und UBA3 besteht. Während dieses Prozesses aktiviert UBA3 NEDD8 durch eine ATP-abhängige Reaktion, um ein hochenergetisches Thioester-Zwischenprodukt zu bilden. Nachdem NEDD8 aktiviert wurde, wird es auf das UbcH12-E2-Enzym übertragen und bindet schließlich in Gegenwart des entsprechenden E3-Enzyms an ein spezifisches Substrat.
Das Substrat und die Funktion von NEDD8
Nach der Bewertung von Brown et al. sind die bekanntesten Substrate von NEDD8 Cullin-Proteine (wie CUL1 und CUL2 usw.), die als molekulare Gerüste für Cullin-RING-Ubiquitin-Ligasen dienen ( CRLs). Die NEDDylierung bindet die Struktur von NEDD8 kovalent an einen konservierten Lysinrest in Cullin. Dieser Prozess fördert die Ubiquitinierungsaktivität von CRL, führt anschließend zu semantischen Strukturänderungen und optimiert die Abgabe von Ubiquitin an das Zielprotein.
NEDD8-Entfernungsmechanismus
Die Entfernung von NEDD8 erfolgt hauptsächlich durch mehrere verschiedene Proteasen, wie UCHL1, UCHL3 und USP21, die eine doppelte Spezifität für NEDD8 und Ubiquitin aufweisen. Zu den spezifischen NEDD8-entfernenden Enzymen gehören außerdem der COP9-Signalkomplex, der NEDD8 aus Cullin entfernen kann, sowie NEDP1 (auch bekannt als DEN1, SENP8) und andere Enzyme.
Die Rolle von NEDD8 bei der DNA-Reparatur
Wenn die DNA beschädigt ist, unterliegt die Ansammlung von NEDD8 dynamischen Veränderungen an der beschädigten Stelle. Der NEDDylierungsprozess bei der DNA-Akkumulationsreparatur ist ein Unterweg der globalen Genomreparatur (GGR). Dabei ist die Aktivierung von Cul4A entscheidend für das Fortschreiten von GGR-NER nach DNA-Schäden durch UV-Strahlung. Darüber hinaus spielt NEDD8 auch eine wichtige Rolle bei der Reparatur von Doppelstrangbrüchen, insbesondere im nicht homologen Endverbindungsweg (NHEJ), der zur Reparatur von Doppelstrangbrüchen verwendet wird.
Im NHEJ-Prozess ist die Bildung von Ku70/Ku80-Heteromeren der Schlüsselschritt im ersten Schritt, diese Heteromere müssen jedoch nach der Reparatur entfernt werden, da sie sonst den Fortschritt der Transkription und Replikation behindern.
Mögliche Anwendungen in der Krebs-Chemotherapie
Untersuchungen deuten darauf hin, dass eine übermäßige Methylierung von Genen zur Reparatur von DNA-Schäden ein früher Schritt in der Krebsprogression sein könnte. Die Aktivierung von NEDD8 spielt eine wichtige Rolle bei DNA-Reparaturwegen wie NER und NHEJ. Wenn die Aktivierung von NEDD8 gehemmt wird, führt eine unzureichende DNA-Reparaturkapazität zum Zelltod, der bei Krebszellen möglicherweise größere Auswirkungen hat als bei normalen Zellen. Relevante Studien haben gezeigt, dass das Antitumormedikament Pevonedistat (MLN4924) die Wirksamkeit der Krebsbehandlung deutlich verbessern kann und in mehreren klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt hat.
Fortschritte in der präklinischen Forschung
Das Zusammenspiel von NEDD8-Aktivierung und PPARγ spielt eine entscheidende Rolle bei der Adipogenese und Lipidakkumulation. Es wurde gezeigt, dass Pevonedistat bei Mäusen durch die Verabreichung von Pevonedistat durch fettreiche Ernährung verursachte Fettleibigkeit und Glukoseintoleranz verhindert. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass NEDD8 den NF-κB-Transport hemmt, und es laufen derzeit auch aktive klinische Studien, in denen dasselbe Medikament gegen verschiedene Krebsarten eingesetzt wird.
Ob es um das Potenzial zur Regulierung der Zellfunktion oder zur Krebsbehandlung geht, NEDD8 und seine Modifikationswege zeigen vielfältige Anwendungsmöglichkeiten. Wird die zukünftige Forschung mehr über diesen Prozess enthüllen und zu neuen Behandlungsmethoden führen?
