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Die mysteriöse Rolle von NEDD8: Wie wirkt es sich auf den Zellzyklus und die Regulierung des Zytoskeletts aus?
Die biologische Funktion des NEDD8-Proteins im menschlichen Körper gewinnt zunehmend an Aufmerksamkeit. NEDD8 ist ein Ubiquitin-ähnliches (UBL) Protein, das vom NEDD8-Gen kodiert wird und eng mit dem Zellzyklusverlauf und der Regulierung des Zytoskeletts zusammenhängt. Obwohl es auf den ersten Blick eine untergeordnete Rolle zu sein scheint, spielt NEDD8 eine wichtige Rolle in Zellen, die nicht unterschätzt werden darf.
Die Aminosäuresequenz des menschlichen NEDD8 ähnelt zu 60 % der von Ubiquitin, und der Prozess seiner kovalenten Bindung an bestimmte Proteine in Zellen wird NEDDylierung genannt und ähnelt dem Ubiquitinierungsprozess.
Der Aktivierungs- und Bindungsprozess von NEDD8 ist ziemlich anspruchsvoll. Zunächst muss der C-terminale Schwanz von NEDD8 verarbeitet werden, bevor es an zelluläre Proteine binden kann. Dieser Prozess erfordert die Unterstützung von NEDD8, um das aus zwei Untereinheiten bestehende E1-Enzym zu aktivieren. Während dieses Prozesses wird NEDD8 aktiviert und auf ein spezifisches E2-Enzym übertragen, das dann über ein E3-Enzym mit einem spezifischen Substrat interagiert.
Nach der Aktivierung sind die wichtigsten NEDD8-Substrate Culline, die Schlüsselkomponenten der Cullin-RING-Ubiquitinligase sind.
Einigen der neuesten Studien zufolge ist die Entfernung von NEDD8 ebenso wichtig, und es gibt eine Reihe von Proteasen, die diese Aufgabe erfüllen können, wie UCHL1, UCHL3, und einige Proteasen, die speziell auf NEDD8 abzielen, wie COP9. Signalosom und NEDP1. Die Wirkung dieser Proteasen ist für die Zellhomöostase von entscheidender Bedeutung.
Die Rolle von NEDD8 bei der DNA-Reparatur
Die Rolle von NEDD8 bei der DNA-Reparatur kann ebenfalls nicht ignoriert werden. Die Ansammlung von NEDD8 an Stellen mit DNA-Schäden ist ein hochdynamischer Prozess. Insbesondere ist die Aktivierung von NEDD8 notwendig, um den DNA-Reparaturprozess nach einer durch UV-Bestrahlung verursachten DNA-Schädigung zu fördern. Insbesondere trägt die Modifikation von NEDD8 dazu bei, die Effizienz des DNA-Reparaturprozesses zu steigern und so die DNA-Empfindlichkeit effektiv zu verringern.
Beim NEDD8-regulierten DNA-Reparaturprozess wird der nicht-homologe Endverbindungsweg (NHEJ) verwendet, um Doppelstrangbrüche zu reparieren, und der erste Schritt dieses Prozesses hängt von der Stabilität des Ku70/Ku80-Heterodimers ab.
NEDD8 in der Krebschemotherapie
Studien haben gezeigt, dass NEDD8 auch bei der Entwicklung von Krebszellen eine Schlüsselrolle spielen könnte. Bestimmte DNA-Reparaturgene können auf eine Weise hypermethyliert werden, die Krebs fördert. Wenn die Aktivierung von NEDD8 gehemmt wird, verringert sich die Fähigkeit der Zelle, DNA zu reparieren, wodurch Krebszellen einem höheren Sterberisiko ausgesetzt sind.
In klinischen Studien von 2015 bis 2016 zeigte das Medikament MLN4924 (Pevonedistat) signifikante Antitumorwirkungen bei der Hemmung der NEDD8-Aktivierung.
Anwendung in der präklinischen Forschung
Die Studie ergab, dass PPARγ als Schlüsselfaktor bei der Adipogenese und Lipidansammlung in seiner Stabilität durch NEDD8 reguliert wird und die Hemmung von NEDD8 die durch eine fettreiche Ernährung verursachte Fettleibigkeit deutlich reduzieren kann. Darüber hinaus ergab die Studie auch, dass NEDD8 die Übertragung von NF-κB stören und so dessen Aktivität in Leukämiezellen weiter beeinträchtigen kann.
Im Verlauf dieser Studien wurden die vielfältigen Rollen von NEDD8 deutlicher. Von der Zellzyklusregulierung über die DNA-Reparatur bis hin zur Krebsbehandlung scheint NEDD8 ein unsichtbarer Wächter der Zelle zu sein. Wie werden künftige Forschungen noch mehr geheimnisvolle Aspekte dieses kleinen Proteins ans Licht bringen?
